Las bases biológicas de la adicción a la cocaína

Publicado en la revista nº012

Autor: Boda, María Elena

Libro: Vanya Quiñones-Jenab (compilación): "The Biological Basis of Cocaine Addiction". Annals of the New York Academy of Sciences, Vol. 937. The New York Academy of Sciences: New York, 2001.




Nota introductoria


El libro se centra fundamentalmente en los correlatos biológicos de la adicción a la cocaína, considerada desde los años 1960 como una enfermedad cerebral crónica recidivante. Colateralmente menciona algunos paralelismos con otras adicciones, como el consumo de alcohol, anfetaminas, cannabinoides y opiáceos.


El enfoque de los autores es exclusivamente biológico y, dentro de este punto de vista, riguroso. Dejan la puerta abierta para incorporar los aspectos sociales y ambientales (podríamos agregar y psicológicos) del problema. El diálogo promete ser enriquecedor si se superan las limitaciones de un enfoque reduccionista, tanto el puramente biologista como el psicologista que desconoce que las alteraciones biológicas producidas por el abuso de drogas deben ser seriamente tenidas en cuenta en el tratamiento. Cuando los biologistas hablan de sistemas cerebrales de recompensa (1), desde nuestra perspectiva, pensamos en sistemas motivacionales; los estímulos ambientales condicionantes y el estado subjetivo acompañante como disparadores de la recaída en el consumo de drogas nos hacen pensar en la memoria procedimental (2); el estrés como inductor del consumo, con o sin síndrome de abstinencia, nos evoca el self en peligro y las ansiedades de autoconservación; las disparidades en las adaptaciones psicomotoras y fisiológicas debidas a la presencia de estrógenos ponen de relieve la importancia de las diferencias de género, con distintas implicancias para el tratamiento farmacológico, psicoterapéutico y los programas integrados de prevención. Como dicen los autores: la puerta está abierta.


Factores que intervienen en la persistencia de la conducta adictiva y en la vulnerabilidad a la recaída


Plantean dos posiciones teóricas principales para explicar la persistencia de la conducta adictiva y la vulnerabilidad a la recaída: las hipótesis homeostáticas y las hipótesis de condicionamiento.


Hipótesis homeostáticas: relacionan el riesgo de sufrir recaídas con los cambios neuroadaptativos y con la alteración de la homeostasis neuroendocrina, producidos por la droga, que son los factores que se piensa que subyacen a la ansiedad, a la desregulación del estado de ánimo y a los síntomas somáticos que acompañan al síndrome de abstinencia agudo y que pueden persistir durante períodos considerables de tiempo, en lo que se llama fase de "abstinencia prolongada". Estos cambios, provocados por el uso de las drogas adictivas, conllevan daños en los mecanismos que median el refuerzo positivo y la emergencia de cambios afectivos tales como ansiedad, disforia y depresión durante la abstinencia. Hay pruebas evidentes de que existen perturbaciones en la transmisión de dopamina y serotonina en el núcleo accumbens (sistemas neuroquímicos que son activados por la autoadministración de cocaína y etanol y que son deficitarios durante la abstinencia) como sustratos potenciales para estos cambios afectivos. Además, hay un evidencia creciente que sugiere que el aumento de la liberación del factor de liberación de corticotrofina (FLC) en el núcleo central de la amígdala representa un mecanismo subyacente a las consecuencias ansiógenas y estresantes de la abstinencia que son comunes a todas las drogas de abuso. También habría una desregulación en el sistema de estrés no neuroendocrino del FLC. Las anormalidades persistentes de la función del FLC en el núcleo central de la amígdala, provocadas por las substancias adictivas, estarían vinculadas con la vulnerabilidad a la recaída durante la abstinencia prolongada. Este punto de vista implica que la búsqueda de alivio del malestar y del afecto negativo sería la base motivacional de la recaída.


Hipótesis de condicionamiento: se basan en observaciones de que la recaída se asocia frecuentemente a la presencia de estímulos ambientales relacionados con la droga. Este punto de vista sostiene que algunos estímulos ambientales específicos se han asociado con la acción recompensante de una droga en los términos del condicionamiento clásico -coexisten temporal y espacialmente la ingesta de droga y el elemento ambiental: lugar, presencia/ausencia de amigos, etc.  Ciertas situaciones ambientales repetidamente asociadas a los efectos subjetivos de las drogas de abuso, incluido el alcohol, pueden evocar el deseo de consumir droga o desencadenar respuestas comportamentales que conduzcan a la recaída cuando aquéllas se hallan presentes.


La hipótesis homeostática y la de condicionamiento no se excluyen mutuamente. De hecho, los factores homeostáticos y de condicionamiento suman sus efectos , ya que la exposición a estímulos ambientales relacionados con la droga puede aumentar la vulnerabilidad a la recaída debido a alteraciones homeostáticas(3). Finalmente, los factores condicionantes (por ejemplo, la exposición a estímulos asociados a drogas) y el estrés pueden interactuar para aumentar la vulnerabilidad a la recaída. Este hallazgo enfatiza que sería importante considerar los efectos simultáneos de los múltiples disparadores ambientales de la recaída con la finalidad de desarrollar estrategias de tratamiento y medicación que resulten eficaces.


Desregulación de los mecanismos neurales que median la recompensa


Los hallazgos demuestran que la mayoría de las drogas de abuso facilitan de manera aguda los efectos de recompensa de la autoestimulación cerebral, mientras que la abstinencia posterior al consumo crónico conduce al deterioro de los mismos sistemas de autorrecompensa (por ejemplo, los centros cerebrales de autogratificación no responden a la estimulación eléctrica en experimentos hechos con ratas en abstinencia), a la vez que se observan alteraciones comportamentales y cambios afectivos tales como ansiedad, disforia y depresión. O sea, que el organismo, que se ha sensibilizado a la presencia de la droga como estímulo para la activación de los circuitos de autorrecompensa y la producción de placer, cuando cesa el suministro de droga, los circuitos de autorrecompensa carecen de la sobreestimulación habitual y reaccionan, por tanto, en un nivel inferior al resto de estímulos que serían autorrecompensantes. El resultado es malestar psicológico, lo que hará que se vuelva a buscar a la droga para alcanzar el nivel de autorrecompensa necesitado.


Los cambios funcionales en el circuito de recompensa cerebral contribuyen, en parte, a estos cambios comportamentales debido a anormalidades en la transmisión dopaminérgica y serotoninérgica en el núcleo accumbens. Concretamente, habría una sensible disiminución de las concentraciones extracelulares de dopamina y serotonina. Estudios previos relacionan las anomalías comportamentales tales como la disforia y la anergia con disfunciones en la transmisión dopaminérgica mesolímbica, y alteraciones tales como la depresión, las crisis de pánico y el insomnio con déficits en la transmision serotoninérgica.


Desregulación de los sistemas cerebrales reguladores del estrés


El estrés tiene un rol establecido entre los factores de iniciación y mantenimiento del consumo de drogas de abuso, y es una de las principales causas de recaída. A su vez, el consumo continuado de drogas produce alteraciones en los sistemas cerebrales reguladores del estrés.


Tradicionalmente, la conducta de búsqueda del consumo de droga se relaciona con el eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA). Sin embargo, crece la evidencia que sugiere que el sistema no neuroendocrino del factor liberador de corticotrofina (FLC) en el núcleo central de la amígdala desempeñaría un papel preponderante en la regulación de la conducta adictiva asociada al estrés (4). Por microdiálisis se ha comprobado que los niveles de FLC se encuentran sensiblemente elevados en el núcleo central de la amígdala durante la abstinencia de cocaína y de etanol, como asimismo en la abstinencia provocada por el tratamiento crónico con antagonistas morfínicos y cannabinoides. De la misma manera, hay evidencias de que la transmisión funcional de antagonistas del FLC en el núcleo central de la amígdala atenúa las manifestaciones comportamentales aversivas y ansiógenas producidas por la abstinencia de alcohol y opiáceos.


Las bases neuroquímicas y la relevancia funcional de estos mecanismos no están claramente establecidos aún en la abstinencia prolongada. Se sabe que la exposición continua a la cocaína no produce per se una elevación persistente de los niveles de FLC en la amígdala. Sí se sabe que la abstinencia prolongada induce cambios en la síntesis de FLC en la amígdala, pero este mecanismo no ha sido debidamente estudiado todavía. Resulta interesante un estudio preliminar con ratas, que muestra que después de seis semanas de abstinencia, en ratas dependientes de etanol, éstas se vuelven más sensibles a los efectos ansiógenos de estímulos estresantes suaves, efecto que puede ser revertido administrando un tratamiento previo con antagonistas de los receptores centrales de FLC. Será importante determinar en estudios futuros de qué manera estos cambios en la reactividad al estrés se traducen en una mayor susceptibilidad a recaer en una conducta adictiva inducida por el estrés.


Bases neurobiológicas de la conducta condicionada a la búsqueda de droga


Cocaína. Estudios neuroquímicos, neuroanatómicos y farmacológicos identifican las regiones cerebrales ricas en dopamina, incluyendo la amígdala basolateral, el núcleo accumbens y la corteza prefrontal, como sitios donde se lleva a cabo la mediación entre los estímulos contextuales y los efectos motivacionales predictivos del consumo de cocaína.


Etanol. La estimulación de los receptores opioides (5) parece ser la involucrada en las respuestas a los estímulos asociados al etanol. En varios experimentos con animales se ha comprobado que los antagonistas opiáceos inhiben la autoadministración de etanol, disminuyendo la necesidad de éste, lo que sugiere que las vías de los receptores opioides del cerebro participan en la mediación de la conducta de búsqueda de etanol. Hallazgo más importante aún, estudios clínicos en número creciente sugieren que la naltrexona, un antagonista opiáceo no selectivo, es un coadyuvante farmacológico efectivo en reducir la ansiedad por beber y las recaídas en alcohólicos humanos.


Concomitantemente, los efectos de los estímulos ambientales asociados al etanol se han mostrado sensibles a la manipulación farmacológica de los receptores opioides. Es decir, si se actúa sobre algunos receptores opioides, inhibiéndolos, las condiciones ambientales potencialmente capaces de desencadenar el consumo de etanol disminuyen su capacidad de hacerlo.


Acción de la cocaína en la regulación de los receptores opioides


Las acciones directas de la cocaína son: inhibición de la recaptación de dopamina, serotonina y norepinefrina en las terminales nerviosas presinápticas, aumentando por tanto la acción de estos neurotransmisores en las sinapsis. Esta inhibición de la recaptación de estos neurotransmisores guarda similitud con el mecanismo de acción de los antidepresivos que poseen esa propiedad (la fluoxetina, por ejemplo). Una variedad de estudios demuestra que la cocaína también puede tener efectos en el sistema opioide endógeno, especialmente en los receptores mu opioides.


Las neuronas dopaminérgicas interactúan con el sistema opioide endógeno y, en conjunto, modulan las conductas emocionales y la actividad locomotriz. Se han encontrado significativas concentraciones de péptidos opioides y de receptores opioides en regiones cerebrales que contienen neuronas dopaminérgicas. La activación de receptores opioides puede modular la liberación de dopamina, de modo que los receptores mu y delta opioides producen un incremento en la liberación de dopamina (euforizante) y la activación de los receptores kappa opioides produce una disminución en la liberación de dopamina (disforizante) y prevendría varios de los efectos comportamentales asociados al consumo repetido de cocaína. Además, los datos comportamentales sostienen que hay una interacción funcional entre la cocaína y el sistema de opioides endógenos.


En otras palabras: el consumo de cocaína altera la expresión (el efecto detectable de los receptores existentes) y la función de los receptores opioides centrales, que son activados. Esto se ha verificado especialmente en el núcleo accumbens y en el sistema dopaminérgico mesocorticolímbico, estructuras que intervienen en los circuitos cerebrales de autorrecompensa (ver nota 1).


Como contrapartida, la administración de antagonistas de los receptores opioides produciría una atenuación de los efectos gratificantes de la cocaína y también bloquearía el incremento de la actividad locomotriz inducido por la cocaína.


Bases endocrinas de las diferencias de género en las respuestas comportamentales inducidas por la cocaína y las anfetaminas.


Según las estadísticas norteamericanas, aproximadamente 1,8 millones de personas consumen cocaína en Estados Unidos, de las cuales el 30% son mujeres. Aunque los hombres tienen más posibilidades de iniciarse en el consumo de drogas, una vez que éste se ha establecido no parece haber grandes diferencias entre hombres y mujeres en cuanto a la probabilidad de hacer la transición al consumo habitual. Se ha comprobado que las mujeres desarrollan adicción a la cocaína más rápidamente que los hombres y que las mujeres son más proclives a desarrollar adicción a la cocaína que a cualquier otra droga. Las diferencias en los patrones de consumo parecen deberse más a la mayor exposición masculina a la oportunidad de probar drogas que a mayores chances de progresar del episodio inicial al consumo habitual. Como dato adicional, la marihuana es la única droga ilegal consumida más por las mujeres que por los hombres.


Es sabido que existen diferencias de género en algunas de las respuestas subjetivas a las drogas estimulantes psicomotoras. Se ha comprobado, por ejemplo, que los efectos subjetivos de la cocaína y de las anfetaminas aumentan en presencia de altos niveles de estrógenos. Como las hormonas ejercen un profundo efecto en el funcionamiento del cerebro, el estado hormonal de una mujer en el momento de iniciarse en el consumo de cocaína puede influenciar los efectos comportamentales subjetivos inducidos por la droga. De modo que el estadio del ciclo menstrual en el que se encuentre puede alterar la vulnerabilidad a desarrollar adicción, influir en los cambios inducidos por la droga después del consumo continuado, o ambos.


Los mecanismos involucrados en los cambios moleculares y comportamentales dependerían del eje hipotálamo-pituitario-gonadal (HPG), regulado por una plétora de hormonas y neurotransmisores (incluidas la dopamina, la serotonina y la norepinefrina). De las hormonas gonadales, los estrógenos específicamente aumentarían la liberación de dopamina en el cuerpo estriado, alterando la respuesta comportamental en presencia de estimulantes psicomotores(6). En cambio, la progesterona parece tener un efecto directo muy pequeño, o ninguno, en las conductas inducidas por la cocaína. Así como en la conducta sexual, el papel de la progesterona sería el de facilitar o inhibir los efectos de los estrógenos.


Implicancias clínicas


Es de importancia crucial tener en cuenta a la mujer adicta que utiliza anticonceptivos hormonales. Según los datos revisados, las interacciones entre los esteroides y la cocaína pueden afectar no sólo el tratamiento anticonceptivo, sino también las respuestas comportamentales y subjetivas hacia la cocaína. Las mujeres que utilizan diferentes tratamientos anticonceptivos basados en esteroides o durante los diferentes estadios del ciclo menstrual pueden ingerir mayores dosis de cocaína para aumentar los efectos subjetivos de la droga, o ser ésta metabolizada de manera diferencial. La interacción entre las hormonas gonadales y la cocaína puede conducir a la sobredosis y a otras complicaciones clínicas.


Notas de la autora


(1) El llamado brain reward system habitualmente se traduce al español como sistema de (auto)gratificación, aunque también se utiliza circuitos cerebrales de (auto)recompensa, y está morfofuncionalmente relacionado con el estriado ventroanterior (el circuito dopaminérgico mesocorticolímbico sería, esquemáticamente: área tegmental ventral, eferencias al núcleo accumbens, cuerpo estriado, corteza frontal, estructuras límbicas). La dopamina es el transmisor eje, pero también hay efectos moduladores GABAérgicos y noradrenérgicos (por ejemplo, la nicotina aumenta el nivel de dopamina en el circuito vía receptores colinérgicos presinápticos y produce recompensa, mientras que los receptores opioides mu (5) inhiben neuronas GABAérgicas que suprimen neuronas dopaminérgicas tegmentoventrales, y no generan recompensa).



(2) En la memoria procedimental o implícita participan la amígdala y las zonas corticales relacionadas.



(3) Los efectos motivantes de los estímulos ambientales relacionados a drogas tendrían su sustrato en los mecanismos neurales D1 dependientes en la corteza medial prefrontal y la amígdala basolateral. En cuanto al etanol, datos confiables confieren un rol a los receptores opioides (5) en la mediación de las conductas condicionadas a la búsqueda de droga.



(4) Por ejemplo, el estrés causado en animales mediante la técnica de inmovilizarlos aumenta los niveles extracelulares de factor de liberación de corticotrofina (FLC) en el núcleo central de la amígdala, mientras que la inyección de un antagonista de los receptores del FLC en el núcleo central de la amígdala reduce los signos de ansiedad y de conductas relacionadas con la presencia de estímulos estresantes sociales y ambientales.



(5) Llamamos indistintamente opioides, opiáceos o morfínicos a los receptores, ubicados en las neuronas, que son activados por morfina y endorfinas (también llamadas estas últimas opioides endógenos). Los receptores opioides mejor conocidos son los subtipos mu, delta y kappa. Algunos autores hablan de sigma y epsilon. Respecto a los sigma, que inicialmente se los incluyó entre los receptores opioides, actualmente está bien establecido que es un sistema único, consistente en los receptores sigma 1 y sigma 2, no revertidos por la naloxona y activados por las encefalinas. En cuanto a los receptores epsilon, algunos autores los mencionan como subtipos y otros, no. La morfina es un potente activador de receptores mu opioides, las encefalinas lo son de mu y delta y las dinorfinas de los kappa . Las beta-endorfinas activan todos los receptores opioides, aparentemente. Es interesante, además, que los opioides endógenos actúan sobre receptores metabolotrópicos (acoplados a proteína G) y difieren de los neurotransmisores que actúan sobre receptores inotrópicos en la velocidad de respuesta, y también en que pueden abrir o cerrar canales, lo cual amplía su espectro de acción. Se ha descubierto un nuevo receptor para endorfinas llamado receptor opioide huérfano cuyo ligando es la nociceptina u orfanina, un péptido de 17 aminoácidos (OFQ/N1-17), cuya función es poco conocida aún.



(6) Estudios electrofisiológicos sugieren que este efecto agudo de los estrógenos está indirectamente mediado por neorreceptores de membrana para el estradiol. El efecto de los estrógenos sobre el cuerpo estriado es sexualmente dimórfico: los estrógenos aumentan la actividad dopaminérgica en el estriado de las ratas hembra pero no modifican la actividad dopaminérgica en el estriado de las ratas macho.



Bibliografía


Kandel, Eric; Schwartz, James H.; Jessell, Thomas M.: "Principles of Neural Science" (4a. edición). Mc Graw-Hill, 2000.


Quiñones-Jenab, Vanya (comp): "The Biological Basis of Cocaine Addiction". Annals of the New York Academy of Sciences, Vol. 937. The New York Academy of Sciences, New York, 2001.

 

Sponsored Links : Walmart Flyer, Safeway Flyer, Sobeys Flyer, Kaufland Prospekt, M&M Food Market Flyer