Influencias psicológicas en las respuestas neuroendocrina e inmune [Christian, L.M. y col., 2009]

Publicado en la revista nº035

Autor: Martín Bayón, Daniel

Reseña: Psychological Influences on Neuroendocrine and Immune Outcomes. Lisa M. Christian, Nathan T. Deichert, Jean-Philippe Gouin, Jennifer E. Graham, and Janice K. Kiecolt-Glaser.


Este texto trata de mostrar las evidencias recopiladas en los últimos 25 años que prueban la influencia del estrés (físico, psíquico y social) en el sistema inmune, así como las vías neuroendocrinas implicadas en dichos cambios. El grado en el que el sistema inmunitario se encuentra afectado puede observarse y medirse en tres áreas de respuesta, estas son la inflamación, la cicatrización de heridas y la respuesta a infecciones (que incluye respuestas a la vacunación, a la exposición a agentes infecciosos y el control de virus atenuados). A lo largo de todo el trabajo se presentan múltiples estudios sobre cómo diferentes formas de estrés afectan a todas estas áreas de competencia del sistema inmune.



En primer lugar, los autores repasan los conceptos fundamentales de la respuesta inmune. Así, nos recuerdan que cuando la primera barrera efectiva de defensa, la piel, es superada, entra en acción el sistema inmune innato, cuya respuesta rápida e inespecífica a la amenaza activa células como neutrófilos, macrófagos, células Natural Killer (NK) y el sistema del complemento.



Si este sistema es también rebasado, entra en acción el sistema inmune adquirido, cuya respuesta, más lenta pero altamente específica, activa linfocitos B y T, al tiempo que guarda una memoria del antígeno (elemento agresor) que permitirá futuras respuestas más rápidas ante la misma amenaza. Este mecanismo de memoria es la base para la protección mediante vacunas.



Otro elemento fundamental del sistema inmunitario son las citoquinas, proteínas solubles involucradas en la comunicación entre células del sistema inmune y que también tienen efectos a distancia (por ejemplo, en el cerebro median conductas asociadas con el estado de enfermedad). Multitud de células producen citoquinas, que tienen la función de mediar el proceso inflamatorio, atrayendo proteínas y células inmunes al área afectada. La inflamación es una respuesta imprescindible contra infecciones e invasiones diversas, pero una cronificación del proceso o una respuesta desmedida son tan perjudiciales como una respuesta débil, por lo que la modulación de la respuesta inflamatoria es de gran importancia.



El trabajo estudia detenidamente las evidencias en la relación entre estrés, depresión y respuesta inflamatoria. Nos recuerda, en primer lugar, la fisiología de la inflamación, proceso cuya función es la destrucción y limpieza de patógenos y el inicio del proceso de reparación de tejidos dañados. Las citoquinas desempeñan un importante papel en este proceso, existiendo citoquinas proinflamatorias (activan el proceso, como las interleuquinas IL-6, IL-1, el factor de necrosis tumoral TNF-alfa, etc.), antiinflamatorias (IL-10) o mixtas. La respuesta inflamatoria incluye aumento de la permeabilidad vascular para permitir el paso de proteínas y células necesarias para el proceso. Es esta permeabilidad y extravasación lo que conforma los signos típicos de calor, tumor y rubor, así como la fiebre. El estudio detallado de las IL ha posibilitado nuevos tratamientos contra el cáncer, y algunas se emplean también en el tratamiento de infecciones virales, como la hepatitis. La respuesta inflamatoria, sin embargo, también tiene sus contrapartidas y está directamente implicada en la génesis de algunas artritis, afecciones cardiovasculares, diabetes, glomerulonefritis, algunos cánceres y en los procesos del envejecimiento. Por su parte, diversas citoquinas antiinflamatorias han sido empleadas en el tratamiento de la artritis reumatoide, pero un exceso de actividad antiinflamatoria aumenta el riesgo de infección.



El estrés y la depresión, por su parte, comparten características comunes como un bajo estado de ánimo y una activación del eje hipitálamo-hipófiso-adrenal (eje HHA). La depresión se caracteriza por un ánimo triste, la pérdida de interés y de la capacidad de disfrute, así como por alteraciones en la concentración y en el sueño e ideas de muerte. El estrés psicológico es un precursor frecuente de la depresión clínica y la activación del eje HHA puede ser un factor causal importante en estos casos.



Diferentes estudios, tanto en animales como humanos sometidos a estrés, demuestran la forma en que se ve afectada la respuesta inflamatoria. Un estrés agudo, en forma de descargas, induce incrementos de IL-6 plasmática en ratas. Este incremento depende del número de descargas y puede ser condicionado. En humanos sometidos al estrés leve que supone hablar durante 10 minutos o cálculos mentales aritméticos se elevan las citoquinas proinflamatorias. Después de diferentes tareas en el laboratorio encaminadas a provocar estrés leve, se produce un aumento tanto de IL-6 como del receptor antagonista de IL-1 (IL-1ra). Esta elevación se observa tras dos horas, y no antes. Un dato curioso es el hecho de que la magnitud de la respuesta inflamatoria no es predecible en base a la percepción subjetiva del estrés sufrido, lo que -según los autores- es compatible con la observación de que las evaluaciones subjetivas son malos predictores de reactividad cardiovascular. Es notorio, también, que la exposición repetida al estresante no provoca habituación de la respuesta inflamatoria, mientras que otras respuestas al estrés (como el nivel de cortisol o la tensión arterial) sí lo hacen.



Los estudios que investigan la repercusión del estrés crónico arrojan resultados similares. Para estos estudios se emplea a personas que cuidan a pacientes crónicos. Estas personas se ven sometidas a cambios en su vida diaria y a un grado de aislamiento social que implica un estrés duradero y, en consonancia con ello, experimentan mayor riesgo de padecer enfermedades físicas y psicológicas (depresión, infecciones, peor respuesta a vacunas, etc.). Incluso se ha notificado un aumento significativo (63%) de mayor riesgo de muerte en comparación con los no cuidadores, en el plazo de cuatro años. Además, la IL-6, que se eleva con la edad y supone una medida del envejecimiento, se encuentra hasta 4 veces más alta en mujeres cuidadoras de pacientes crónicos, por lo que se supone que el estrés mantenido acelera el proceso de envejecimiento.



Por su parte, los estudios que vinculan depresión y respuesta inflamatoria alterada se demuestran en todos los tramos de edad. Varones de 30 años con historia de depresión tienen marcadores de inflamación (IL-6 y su receptor) más elevados que el grupo de control de su misma edad sin antecedentes depresivos. En varones de 60 años se correlaciona la severidad de su depresión con los niveles de IL-1 beta. En varones deprimidos, con edades comprendidas entre 70 y los 79 años, aparece una elevación de la proteína C reactiva (PCR), citoquina que se correlaciona con riesgo cardiovascular.



Los mecanismo a través de los cuales se explica esta respuesta inflamatoria causada por el estrés y la ansiedad, involucran la activación del eje HHA y del eje simpático adrenal, mediante la liberación de las denominadas hormonas de estrés, como la adrenalina y noradrenalina, las cuales, a su vez, provocan la liberación de citoquinas, que acaban afectando al SNC. De esta manera, se ha comprobado que determinadas citoquinas activan conductas involucradas en el estado de postración de la enfermedad, como la letargia y astenia, síntomas estos que son similares a los de la depresión. Las citoquinas logran penetrar en el cerebro por distintas vías. Así, disponen de transportadores específicos para citoquinas en algunas áreas (en el hipotálamo e hipocampo hay receptores para IL-1 directamente implicados en estas conductas), mientras que otras penetran por difusión en  aquellas regiones donde la barrera hematoencefálica es menor. También ejercen su influencia mediante la activación de terminaciones periféricas viscerales del nervio vago. Por otra parte, las citoquinas también influyen en el metabolismo de otros neurotransmisores como la dopamina, la noradrenalina y la serotonina, directamente implicados en la fisiopatología de la depresión. Así, una elevación de citoquinas proinflamatorias provoca un descenso en el triptófano disponible para el metabolismo de la serotonina.



En condiciones normales, tras la respuesta inflamatoria, se desencadenan diversos mecanismos para frenarla. La misma liberación de cortisol, por parte del eje HHA, produce metabolitos que informan al propio eje para que frene la respuesta. Además, el cortisol tiene, a su vez, potentes efectos antiinflamatorios en las células productoras de citoquinas. Sin embargo, una exposición mantenida al estrés produce cierta insensibilidad a los efectos inhibitorios del cortisol, tanto en las células como en el eje, lo que provoca que la respuesta inflamatoria no se frene tan eficazmente. La misma resistencia a la acción inhibitoria del cortisol se observa en la depresión y es uno de los nexos propuestos para explicar la interconexión entre estrés y depresión. En humanos se dispone de una prueba evidente de que la respuesta inflamatoria provoca depresión y es el tratamiento con interferón (IFN), citoquina proinflamatoria empleada en el tratamiento de distintos cánceres y hepatitis víricas, que provoca depresión en gran número de pacientes por diferentes mecanismos, como son la elevación de IL-6 y TNF-alfa, o la alteración del eje HHA y del metabolismo de la serotonina.



Por todo lo expuesto hasta aquí, resulta evidente que la respuesta al estrés puede constituir un círculo vicioso, de ahí que sean posibles diferentes intervenciones y a distintos niveles para frenar dicha respuesta. El apoyo social puede ser uno de los objetivos de la intervención. Se ha comprobado que, en mujeres afectadas de cáncer, un mayor apoyo social se corresponde con niveles más bajos de algunos marcadores de inflamación, así como la participación en grupos religiosos predice valores menores de IL-6.


Otro nivel de intervención contra el estrés serían determinadas actividades relajantes. Practicar tai-chi o yoga se relaciona con un mejor estado de ánimo, pero no hay datos acerca de su influencia en el proceso inflamatorio. Un estudio examinó los efectos de ciertas técnicas de control mental -que incluían meditación y yoga suave- en mujeres con cáncer de pecho, demostrando mejoría en el estado de ánimo, reducción del estrés percibido y cambios inmunológicos beneficiosos como serían la disminución del IFN-gamma y el aumento de IL-4 (antiinflamatoria). En la misma línea de estos hallazgos, el ejercicio regular se asocia con disminución de marcadores inflamatorios en plasma.



Con respecto a la depresión, tanto la farmacoterapia como la terapia cognitivo-conductual se asocian con reducción de marcadores inflamatorios, algo que de por sí puede contribuir a la eficacia de estos tratamientos. Por otra parte, los síntomas depresivos desencadenados por el IFN se resuelven y previenen con antidepresivos.



Otro nivel de intervención lo constituye la dieta. Se ha observado que los ácidos grasos omega 3 poliinsaturados son efectivos en diferentes procesos físicos y psicológicos. La disminución de los omega 3 y el aumento de los omega 6 se relacionan con la depresión y el grado de severidad de la misma, al tiempo que los omega 3 inhiben la producción de diversas citoquinas proinflamatorias y atenúan los síntomas depresivos.



Después de este análisis de la relación entre estrés, depresión y respuesta inflamatoria, el trabajo pasa a describir detalladamente la relación entre estrés y el proceso de cicatrización de las heridas. Para ello nos recuerda que la integridad de la piel es imprescindible como barrera contra las agresiones y para limitar el movimiento del agua dentro y fuera del organismo. Posteriormente, como hiciera con el proceso inflamatorio, describe el proceso de cicatrización de heridas que consta de tres etapas, sucesivamente interrelacionadas. La primera, la fase inflamatoria, dura de 5 a 7 días y consiste en una vasoconstricción, coagulación y activación plaquetaria con liberación de sustancias que atraen células con el fin de limpiar y eliminar bacterias. Posteriormente, tendríamos la fase de proliferación la cual consiste en el reclutamiento y multiplicación de las células implicadas en el proceso de regeneración tisular y capilar. La fase final, de remodelado, puede durar semanas e incluso  meses. A lo largo de todo este proceso intervienen citoquinas proinflamatorias, mientras que los glucocorticoides, inducidos por el mismo estrés que causó la lesión, frenan la producción de citoquinas. El cortisol, además, interrumpe el proceso inflamatorio en diversos puntos: suprime la diferenciación y proliferación de células del sistema inmunitario, reduce la expresión de moléculas de adhesión, disminuye la actividad del factor kappa nuclear y frena la expresión de genes implicados en la inflamación, así como aumenta el riesgo de infección al no eliminarse adecuadamente las bacterias.



A partir de aquí, el trabajo describe diversos estudios que demuestran los efectos del estrés en este proceso de regeneración tisular. Así, un estudio realizado con mujeres cuidadoras de un ser querido afectado de demencia demostró que éstas tardaban un 24% más en regenerar una biopsia estandarizada que los sujetos del grupo de control; asimismo, sus leucocitos periféricos expresaban menos RNA mensajero para la producción de IL-1 beta en respuesta a lipopolisacáridos. Un estudio con estudiantes de odontología demostró que tardaban un 40% más en regenerar una biopsia en la mucosa palatina si se encontraban en época de exámenes que cuando estaban de vacaciones; también producían menos IL-1 beta. El estrés provoca niveles más bajos de IL-1 alfa e IL-8 en el líquido seroso de ampollas realizadas en laboratorio e incluso un conflicto conyugal de 30 minutos, provocado en laboratorio, demostró estos y otros cambios. Aquellas parejas que demostraron un comportamiento más hostil, incluso fuera del conflicto, tardaron hasta un 60% más en curarse. Otros estudios demuestran una peor capacidad curativa en relación con picos de cortisol matutinos más elevados. Así, pacientes mayores con depresión, ansiedad y úlceras crónicas en miembros inferiores se curan hasta cuatro veces más lentamente que ancianos no deprimidos o ansiosos. Los pacientes sometidos a cirugía que muestran más preocupación en las fases previas a la intervención se curan peor y presentan más IL-1 en el fluido de la herida. En ratones a los que se les sometía a estrés antes de realizarles una herida, se observó que curaban un 27% más lento. Cuando se les administró un antagonista del cortisol, curaron igual de rápido que los no estresados.



Las intervenciones que implican ejercicio físico y apoyo social pueden mejorar también la cicatrización de heridas. En un estudio realizado en ancianos que se sometieron a un programa de cuatro semanas de ejercicio físico, se curaron de una biopsia un 25% más rápido que los sedentarios. Esta mejoría no parecía relacionada con los niveles de cortisol, por lo que se precisan más estudios para esclarecer la vía a través de la cual el ejercicio mejora la regeneración de tejidos. En otro estudio realizado con hamsters, se observó que aquellos enjaulados en parejas se curaban más rápido que los enjaulados en solitario. Esta vez sí, los aislados tenían más cortisol plasmático que los emparejados, quienes por su parte, tenían más oxitocina. La oxitocina es una hormona que se segrega, entre otros factores, por el contacto social, de ahí que se crea que podría facilitar la vinculación. Cuando se administraron antagonistas de la oxitocina a los emparejados, se redujo su tasa de curación, mientras que la administración de oxitocina a los aislados redujo el nivel de cortisol en los mismos.



Después de estudiar la relación entre el estrés y la depresión, así como entre el estrés y la curación de heridas, le toca el turno a la relación entre el estrés y la respuesta a los agentes infecciosos. Esta se verá en tres ámbitos diferentes: la respuesta inmunitaria a la vacunación, la respuesta a la exposición a agentes infecciosos y la respuesta ante virus latentes.



En relación con la vacunación, se supone que aquellos individuos que responden mal a las vacunas experimentarán más enfermedades en la medida en la que se les supone una respuesta inmune más débil. La inmunización es un proceso que requiere de la participación del sistema tanto a nivel humoral como celular. La respuesta humoral está mediada por linfocitos B y consiste en la producción de anticuerpos (Ac) (proteínas específicas que se unen al antígeno y lo rodean preparándolo para su destrucción, lo que se conoce como opsonización). Una respuesta contundente al antígeno implica la seroconversión y varía en función de la vacuna implicada. Por ejemplo, en el caso de la gripe, un aumento de los niveles de Ac de cuatro veces se considera la seroconversión adecuada.  La respuesta inmune celular, por su parte, está mediada por linfocitos T, y su efectividad se mide en términos de producción de determinadas citoquinas (IL-2, IFN-gamma), las cuales activan linfocitos T y células NK que destruyen virus específicamente.



Diferentes estudios demuestran que cuidadores de enfermos crónicos tienen menos probabilidad de seroconvertir tras la vacunación contra la gripe y, además, sus linfocitos producen menos IL-2 en repuesta in vitro al virus. A esto habría que añadir que su respuesta inmune adquirida es menos intensa. De esta manera, frente a la vacuna del neumococo, ambos grupos (controles y cuidadores) seroconvirtieron igual en dos semanas, pero entre 3 y 6 meses, su respuesta fue menor. En general, se considera que la respuesta a la vacuna de la gripe mide la eficacia de la respuesta celular (linfocitos T), mientras que la de la vacuna contra el meningococo y neumococo mide la de la respuesta humoral (linfocitos B). Pues bien, el estrés en estudiantes ha demostrado que afecta a  ambas repuestas puesto que presentaban alteraciones ante las dos vacunas. En relación con la percepción subjetiva del estrés, en un estudio realizado con 31 universitarios, se comprobó que aquellos que refirieron menos estrés y menos acontecimientos estresantes en el período que precedió a ser vacunados contra la gripe, experimentaron niveles mayores y más mantenidos de Ac; mientras que un estudio entre 260 estudiantes sanos demostró que el estrés afecta a la memoria inmunológica, en relación con la vacunación contra la hepatitis B. Para estudiar cómo afecta el estrés percibido frente a un estrés objetivo, 48 estudiantes de medicina fueron vacunados contra la hepatitis B en período de exámenes. Aquellos que refirieron menos estrés frente a los exámenes, lograron seroconvertir tras la primera dosis de las tres administradas, mientras que aquellos que refirieron menos estrés a lo largo de todo el período de administración, obtuvieron respuestas inmunes más duraderas y vigorosas in vitro frente al virus. Con el objetivo de estudiar la repercusión del tiempo del suceso estresante en la respuesta inmune, 83 jóvenes sanos fueron vacunados contra la gripe y se midió su estrés subjetivo 2 días antes de la vacuna, el día de la vacuna y 10 días tras la vacuna. Pues bien, sólo se encontró asociación entre mayor estrés al 10º día y menor producción de anticuerpos. En este sentido, algunas evidencias apuntan a que un nivel de estrés agudo incluso puede potenciar la respuesta inmune a la vacunación. Podrían existir, por lo tanto, diferencias entre el estrés agudo y el crónico a la hora de valorar la repercusión que tienen sobre la respuesta inmune.



Además de afectar a la respuesta inmune frente a vacunas, el estrés influye en la susceptibilidad, duración y severidad de las enfermedades infecciosas. Para analizar esta cuestión, se estudian las respuestas inmunes frente a infecciones respiratorias, tanto clínicas como asintomáticas. Esto tiene relevancia para comprender por qué no todos los infectados sufren las mismas consecuencias clínicas.



En un estudio de corte naturalista, se observó una muestra de 117 adultos en los que se midieron los acontecimientos estresantes sufridos en el año previo. Tras un seguimiento de 15 semanas, 29 de ellos experimentaron una infección respiratoria de vías altas con afectación clínica. Evidentemente, se comprobó que existía mayor riesgo de padecer dicha infección cuanto mayor hubiera sido el estrés sufrido. Estos estudios naturalistas, si bien son útiles, resultan poco controlables a la hora de aislar y definir variables. Las mejores evidencias se obtienen de voluntarios sanos a los que se les inocula el virus en entornos controlados. En uno de estos estudios, realizado sobre 400 voluntarios con cinco tipos de virus respiratorios, se demostró la misma asociación entre estrés y probabilidad de padecer infección. Los resultados fueron independientes de variables como sexo, edad, educación, estación del año o factores de personalidad. El mismo laboratorio replicó el estudio para atender a características del estrés y demostró (sobre 276 voluntarios) que el estrés agudo no se correlacionaba con riesgo de infección, pero sí lo hacía un estrés crónico que durara más de un mes. Con el fin de valorar la respuesta psicológica al estrés y su repercusión en la inmunidad frente a infecciones, en un estudio de 115 sanos se midió la producción de cortisol frente a estresantes de laboratorio. Aquellos con producciones más altas tuvieron más riesgo de infectarse. De esto se concluye que los individuos con respuestas más exacerbadas al estrés padecen, además, un mayor riesgo de infección. El estrés también se relaciona con la severidad de los síntomas. En otro estudio sobre 55 voluntarios sanos, aquellos que relataron experiencias más estresantes desarrollaron más síntomas, más producción mucosa y una mayor respuesta inflamatoria (más IL-6 en la producción mucosa). En cualquier caso, el tema se ve sumamente complicado por las diferencias en las producciones locales de diferentes citoquinas durante el proceso inflamatorio. Así, en ratones sometidos a sujeción estresante previa a ser infectados, se ha comprobado que se redujo la IL-1 alfa proinflamatoria, pero no se afectó la IL-6 en pulmones, mientras que en otro estudio se redujo la IL-6 en bazo, pero aumentó en ganglios linfáticos.



Por último, la respuesta inmune frente a agentes infecciosos también incluye el caso particular de la respuesta frente a virus latentes. Normalmente, los virus son eliminados del huésped una vez resuelta la infección, pero algunos se mantienen en un estado latente en el cuerpo de individuos ya asintomáticos, después de la primoinfección. La característica de los virus de la familia herpes es que actúan de esta manera (herpes HVS 1 y 2, varicela VZV, virus de Ebstein-Barr EBV y citomegalovirus CMV). Cada uno de ellos permanece atenuado en el interior de células que son propias para cada uno de ellos (el virus de Ebstein-Barr EBV en los linfocitos B, por ejemplo). El sistema inmunitario es generalmente efectivo en el control de los intentos del virus por reactivarse, pero pueden desarrollarse infecciones oportunistas cuando la inmunidad flaquea. Durante la reactivación, los virus promueven la síntesis de proteínas, lo que dispara las respuestas inmunes humoral y celular y la consiguiente producción de Ac medibles. El interés de estudiar estas respuestas radica en que se trata de virus casi ubicuos, lo que permite extender los estudios al total de la población. Una reactivación de un virus latente demuestra un fracaso en la respuesta inmune celular, de mayor o menor gravedad según se trate de un herpes labial durante un proceso febril en un sujeto por lo demás sano, o de una encefalitis por herpes en un sujeto inmunodeprimido.



Como era de esperar, también se dispone de evidencias que demuestran que el estrés afecta al control inmunológico de los virus latentes. De esta manera, en estudios realizados sobre cuidadores de enfermos crónicos, se demostró que éstos tenían títulos más elevados de Ac anti EBV. También se ha observado que los vecinos de una central nuclear dañada en Three Mile Island tenían Ac anti HSV-1 más altos que los que vivían a 80 millas de la central. En mujeres que hacía menos de un año que se habían divorciado o separado se observaron títulos más altos de Ac anti EBV que en casadas, mientras que en maridos que se declaraban infelices en su matrimonio se obtuvieron los mismos resultados de elevación de Ac frente a hombres felizmente casados.



Con la finalidad de estudiar la influencia del estrés agudo, se observó que estudiantes de medicina tenían niveles más altos de Ac anti EBV, anti HSV-1 y anti CMV el mismo día de un examen que varias semanas antes o después del mismo. Los mismos resultados se obtienen en personas que participaron en expediciones a la Antártida o en astronautas. Para el estudio de la influencia de factores psicológicos en el control inmunitario de los virus latentes, se observó que aquellos estudiantes que referían tendencia a reprimir sus emociones, a sufrir niveles de ansiedad más elevados o de aislamiento social, presentaban niveles más altos de Ac anti EBV. Por otra parte, estudiantes que refirieron síntomas depresivos o subdepresivos mostraron niveles más elevados de Ac anti HSV-1 y una respuesta de células T disminuida frente a VZV. A su vez, mujeres que referían tener más energía en el período de una mudanza demostraron niveles menores de Ac anti EBV que las que se quejaron de más falta de energía, lo que sugiere que la respuesta inmune puede variar en función de características psicológicas como el estado de ánimo o los estilos de afrontar situaciones vitales. En la misma línea, en un estudio realizado en estudiantes el día de un examen, además de la respuesta de Ac referida, se observó peor respuesta, tanto citotóxica como inmunoproliferativa de células T en la exposición in vitro frente a virus EBV y una supresión de factor inhibidor de la migración de leucocitos. Ambas condiciones están asociadas con lesiones por HSV-2.



Como era de esperar, en la fisiopatología de la reactivación de virus latentes están implicados los glucocorticoides. Éstos estimulan in vitro la replicación tanto de EBV como de CMV. Algunos estudios, sin embargo, no consiguen demostrar relación alguna entre niveles basales de corticoides y reactivación de virus latentes. En este contexto, un estudio arrojó algo de luz en este sentido, cuando demostró que no existía asociación entre niveles altos de cortisol y replicación de EBV en el caso de que los niveles eran mantenidos uniformes, mientras que sí empezaban a replicarse los virus cuando los niveles eran erráticos, lo que simulaba una desregulación del patrón diario de secreción de cortisol, similar a la que sucede en períodos de estrés.



A la luz de estos hallazgos, el trabajo describe posibles intervenciones sobre el control del estrés con el fin de mejorar la respuesta inmune frente a agentes infecciosos. Básicamente, se trataría de apoyo social y de medidas psicológicas contra el estrés. En un estudio realizado con estudiantes, se demostró que aquellos que recibían más apoyo social presentaban respuestas inmunes más contundentes ante la vacunación contra la gripe, mejores respuestas humoral y celular frente la vacuna contra la hepatitis B y menos incidencia de catarros, al ser expuestos en laboratorio a virus respiratorios. Por otra parte, una amplia red social supone un mayor riesgo de contagios virales, por lo que la menor incidencia de infecciones respiratorias sólo sucede en períodos de bajo estrés. Una teoría para explicar los beneficios del apoyo social es que las relaciones implican un grado mayor de expresión emocional. En este sentido, algunos experimentos demuestran que animar a la expresión de emociones mejora la respuesta inmune. En un estudio realizado con 40 estudiantes, aquellos a los que se les indujo a expresar sus emociones por escrito antes de la vacuna contra la hepatitis B, obtuvieron títulos de Ac más altos después seis meses. De la misma manera, aquellos estudiantes a los que se les incitó a que hablaran o escribieran en relación a un acontecimiento traumático, obtuvieron niveles menores de Ac anti EBV después de 4 semanas en comparación con aquellos que no lo hicieron (estos últimos no  mostraron reducción significativa).



Otros trabajos han monitorizado la función preventiva que podría tener la participación en grupos de ayuda en el manejo del estrés (los cuales incluían apoyo social, liberación de emociones y entrenamiento en técnicas de resolución de conflictos). El grupo de cuidadores que siguió el programa obtuvo niveles 4 veces más altos de Ac tras la vacuna contra la gripe, que el de cuidadores sin intervención en grupo. De la misma manera, se ha demostrado que un grupo de orientación cognitivo-conductual para regular el estrés conseguía bajar los títulos de Ac anti HSV-2 y anti EBV en varones homosexuales HIV­­+. Por otro lado, un programa de relajación de 3 veces por semana a lo largo de un mes disminuyó los Ac anti HSV-1. La mejoría se mantuvo un mes tras finalizar el programa de relajación. En  comparación, un grupo de meditación de 8 semanas de duración (previo a la vacunación contra la gripe) mejoró su respuesta inmune, al tiempo que los participantes demostraron menos ansiedad y más actividad cerebral izquierda, lo que sugeriría afectos más positivos. Un experimento similar demostró la mejor inmunidad tras la vacuna contra el VZV en un grupo que realizó prácticas de tai chi, quienes, además, mejoraron su salud mental.



Comentario


 


El discurso es el camino de una contradicción a otra: si da lugar a las que se ven, es porque obedece a la que oculta. Analizar el discurso es hacer desaparecer y reaparecer las contradicciones; es mostrar el juego que en el llevan a cabo; es manifestar cómo puede expresarlas, darles cuerpo o prestarles una fugitiva apariencia. (M. Foucault, en “La arqueología del saber”)               


A modo de resumen sobre lo anteriormente expuesto, en este trabajo se nos presenta un intento concienzudo de esclarecer las relaciones existentes entre el aparato inmunitario, el sistema neuroendocrino y el sistema nervioso central. Asimismo, se muestra cómo esta relación está mediada por las moléculas denominadas citoquinas. Además, se esfuerza por demostrar la repercusión que tiene el estrés en dichos sistemas. A través de la exposición de numerosos ensayos clínicos y experimentos de laboratorio se nos hace evidente la forma en la que el estrés psíquico altera la respuesta inmunológica por la vía neuroendocrina, afectando a funciones específicas de dicho sistema inmune (reparación tisular, susceptibilidad a infecciones, etc.). En la misma línea investigadora, estos estudios sugieren que determinadas intervenciones psicosociales podrían contribuir a mejorar la respuesta inmunológica y, por lo tanto, la salud general.


Se trata, pues, de un trabajo que se sitúa en la línea de la investigación psicosomática y del diálogo interdisciplinar, que pretende ampliar el área de las neurociencias, más centrado en el sistema nervioso central, para incluir el sistema inmune y neuroendocrino. Desde esta perspectiva, no supondría ninguna novedad inquietante, dado que es de sobra conocido y  desde hace tiempo la estrecha interrelación de los tres sistemas. El papel del cortisol (hormona liberada durante el estrés y que tiene repercusión a nivel endocrino, inmune y del SNC) ha sido ampliamente establecido y cualquier profesional que maneja tratamientos esteroideos es consciente del precario equilibrio entre estas funciones. Este trabajo, sin embargo, esclarece algunas vías fisiológicas que explican la interrelación entre estos sistemas, particularmente en lo relativo a las citoquinas y su papel como mensajeros que intervienen en la comunicación entre los tres sistemas implicados. Sin embargo, y a pesar del interés incuestionable de análisis que de su función se hace, en ocasiones parece que las respuestas que se ofrecen son más simples de lo que la complejidad del sistema requiere. Así, a veces da la impresión de que el papel de algunas interleuquinas aparece sobreestimado frente al de otras y, dada la compleja interacción de tan gran cantidad de moléculas en el proceso, la generalización de conclusiones a partir del comportamiento de una única molécula puede resultar excesivamente reduccionista. Esto no menoscaba, sin embargo, el interés que estas reflexiones tienen para el campo de la salud mental a la hora de seguir estableciendo hipótesis en lo relativo a la interconexión de funciones fisiológicas entre diferentes sistemas.


El mencionado reduccionismo se aprecia también cuando se generaliza la interrelación de funciones fisiológicas con procesos de un orden de complejidad conceptual diferente, como al establecer los beneficios del apoyo psicosocial sobre la respuesta inmune. Incluso se llega a concluir los beneficios que sobre la respuesta inmune puede tener el acudir a un grupo religioso, experiencia ésta que se equipara con otras como una terapia de grupo o la práctica de actividades relajantes. En ocasiones, este reduccionismo es sugerente, como cuando llega a la conclusión de los beneficios que tiene la oxitocina sobre la respuesta inmune, ilustrando así su papel como hormona relacionada con el vínculo, o cuando esclarece el papel de las interleuquinas en el estado de postración de la enfermedad a través de receptores específicos para las mismas en determinadas áreas cerebrales. Pero lo sugestivo de estas conclusiones no debería hacernos perder de vista la cuestionable legitimidad de las generalizaciones que se realizan. En este contexto, se puede apreciar a lo largo de todo el trabajo una lógica subyacente: que el estrés es una agresión única, que actúa de forma aguda o crónica y que menoscaba la salud de forma general. Esta generalización de la premisa de partida elude el hecho de que, aunque a nivel de su repercusión en la funcionalidad del sistema inmune, todas las formas de estrés puedan ser reducidas a un “estrés común” con la finalidad de aislar los elementos a estudiar en una investigación científica, esto es sólo un recurso investigativo, una construcción ficticia que hace asequible para la investigación un concepto tan complejo y abstracto como es el de “estrés psicosocial”. Olvidar, a la hora de establecer generalizaciones, que se partió de un reduccionismo extremo como recurso investigativo, da lugar a conclusiones cuestionables cuando en ellas se pretende restaurar toda la complejidad que se obvió durante la elaboración de las premisas. Resulta evidente, desde un punto de vista psicológico, que no todas las formas de estrés son equivalentes, aunque tuvieran la misma repercusión en una interleuquina particular. Quizás este interés contradictorio que suscitan determinadas hipótesis planteadas en el trabajo dependa más del entorno de recepción del mismo que del propio trabajo. En un contexto de recepción estrictamente biológico, el interés principal de este trabajo es el de resumir y recordar los circuitos moleculares y celulares que intervienen en la interacción y comunicación de diferentes sistemas. En este contexto particular, el intento de conceptualizar el estrés y reducirlo a acciones que puedan ser medidas en laboratorio es loable y, hasta cierto punto, esclarecedor, de manera que el trabajo en su conjunto demuestra toda su pertinencia. Sin embargo, en un contexto médico-psiquiátrico, el trabajo no aporta la misma luz que en el contexto anteriormente referido. Las interrelaciones entre los sistemas y su repercusión en la clínica son ya conocidas. El intento de teorizar que podía resultar esclarecedor en un contexto biológico, no sólo no aporta ventajas en el ámbito práctico de la clínica psiquiátrica, sino que incluso puede generar de confusión. En un contexto de recepción relacionado con la psicoterapia es donde el trabajo se demuestra menos útil. El uso de generalizaciones a partir de premisas reduccionistas y el posterior transvase de esas conclusiones a otro campo de la experiencia totalmente diferente a aquel en cuyo seno se desarrollaron las premisas y se obtuvieron las conclusiones, resulta problemático a la hora de su empleo en el nuevo campo de experiencia. Esta situación puede incluso dar lugar a usos abusivos del empleo de conclusiones obtenidas en un campo de experiencia cuando son transferidas a otro. En el discurso del texto (contexto de recepción “científica”) el sentido de “grupo religioso” es equivalente a “grupo de personas” o “actividad grupal”. Resulta evidente que en cualquier otro contexto no reducido estrictamente a lo científico, “grupo religioso” tiene otras connotaciones muy diferentes, por lo que la generalización a otros contextos de la afirmación “asistir a un grupo religioso tiene efectos beneficiosos sobre la salud” comporta también unos significados diferentes y no siempre resultan tan legítimos como  la afirmación deducida del contexto “reduccionista científico”. Lo mismo podría ser cierto para otras generalizaciones trasladadas desde el campo “neurocientífico” al “psicológico”.


A partir de aquí surgen entonces distintas cuestiones a cerca del papel que una disciplina como la neurociencia puede jugar en relación con otra como la psicología. En este sentido, el que podría ser considerado el padre de la neurociencia, aporta algo de luz al respecto. E.R. Kandel (1) plantea este interjuego de disciplinas en términos de la relación mutua entre una denominada “disciplina madre” y otra “antidisciplina”. De esta manera, una disciplina madre actúa de guía y tutora de su antidisciplina, proponiendo el esquema general para el cual debe ser capaz de plantear problemas y cuestiones a resolver. La antidisciplina por su parte debe generar una tensión creativa en el seno de la disciplina madre, a la que se opone mientras cuestiona y desafía sus métodos y sus tesis. Así, para Kandel, la neurobiología surge como antidisciplina de la psiquiatría, ya que plantea unos postulados que, aunque científicamente más satisfactorios, "tienen un significado considerablemente menos existencial que los de la psiquiatría"; mientras que ésta, a pesar de sus postulados “más existenciales”, no logra dar respuesta a algunos de los enigmas que plantea (2). Si bien es cierto que la investigación en neurociencia que emprendió Kandel supuso una antidisciplina para la psiquiatría de aquel momento, también es cierto que gran parte de sus postulados  son ampliamente aceptados hoy por parte de la disciplina madre. En el momento actual,  las leyes de Kandel no sólo forman parte del paradigma común, sino que incluso podría llegar a sorprender que en algún momento no lo hubieran hecho.


Resumiendo, Kandel estableció los siguientes postulados: 1- todos los procesos mentales, incluso los psicológicos más complejos, son consecuencia de operaciones del cerebro. 2- estas operaciones cerebrales tienen su sustrato fisiológico en la expresión de genes y en la síntesis de proteinas. 3- la expresión de genes no depende exclusivamente del material genético heredado, sino que factores sociales y ambientales modifican también esta expresión. Y, finalmente, 4- la expresión génica se traduce en modificaciones de las conexiones neuronales.


De estos postulados Kandel derivaba conclusiones que tampoco a nadie pueden sorprenderle actualmente, como que la psicoterapia, si es efectiva, lo será a nivel de cambios producidos en las sinapsis cerebrales, o que la neurociencia establece su diálogo con la psiquiatría a la hora de encontrar correspondencias en los substratos físico-químicos y anatómicos de los procesos psicológicos que postulan la psiquiatría y la psicología. De aquí se pasa con frecuencia a una siguiente conclusión que quizás es algo más cuestionable y esta es la de que los principios teóricos de cualquier orientación psicoterapéutica han de correlacionarse con hallazgos neurobiológicos. Desde esta perspectiva, un postulado teórico parece más legítimo si es respaldado por un postulado neurocientífico, aunque en ocasiones se olvida que la misma antidisciplina ofrece también postulados que pueden esgrimirse en contra e incluso que un mismo postulado puede también ser esgrimido para legitimar teorías contradictorias en la disciplina madre. Por ejemplo, en algunos trabajos neurocientíficos se sugiere que la rememoración y expresión de un suceso traumático puede ser perniciosa al constituir en la práctica clínica una “retraumatización”, mientras que del trabajo aquí presentado podría deducirse que la expresión emocional de un acontecimiento traumático produce beneficios en la respuesta inmune y, por ende, supone una práctica terapéutica beneficiosa, aportando, a la vez, una “fisiología de la catarsis”. Se trata, por lo tanto, de dos hipótesis contradictorias fundamentadas, ambas, en hallazgos neurocientíficos. Con esto se pretende ilustrar la manera en la que el diálogo entre dos disciplinas puede, en ocasiones, constituir una “trampa epistemológica” que, seguramente, se basa en los diferentes usos del lenguaje (3). Es posible que esta trampa tenga que ver con el empleo de diferentes estrategias epistemológicas que no son intercambiables en algunos contextos, en los cuales, sin embargo, se actúa como si lo fueran.


Kandel también describe las diferentes estrategias epistemológicas que se pueden emplear en la construcción de teorías y lo que se puede esperar de cada una de ellas. De esta manera, la investigación en neurociencia puede elegir un enfoque reduccionista (que denomina “de abajo hacia arriba” y que analiza el SNC a partir de sus componentes elementales, examinando moléculas, células o circuitos) u holístico (que denomina “de arriba hacia abajo” y que investiga las funciones mentales de humanos y animales experimentales mientras intenta relacionarlos con los sistemas neuronales). Según Kandel, el enfoque holístico permitió descubrir que las regiones cerebrales no son funcionalmente idénticas y que todos los procesos mentales derivan del cerebro. Otro logro de este enfoque es el que consiguió la psicología de la gestalt al esclarecer que las percepciones no se pueden separar en elementos sensoriales independientes como tamaño, color, forma, etc. El enfoque reduccionista, por su parte, predomina en la mayor parte del siglo XX. Mediante el análisis de los sistemas de comunicación cerebral se han realizado descubrimientos sorprendentes como los potenciales de acción, el funcionamiento de las sinapsis, etc. Pero Kandel plantea también que el gran desafío para la psiquiatría es la cuestión de si seremos capaces de establecer un puente entre los dos tipos de enfoques, entre los mecanismos moleculares y los procesos mentales. En este sentido, las aproximaciones al estudio de la consciencia desde el enfoque “desde arriba hacia abajo” se ven limitadas por falta de métodos para estudiar poblaciones de células determinadas y específicas. Si bien se puede estudiar la orientación de la atención, la imaginación visual o la regulación de algunos estados cognitivos y emocionales, lo que se observa es que no dependen de un área funcional que se pueda simplificar, dado que en cada función se encuentran involucrados varios circuitos, distribuidos en varias áreas (4). Respecto al enfoque reduccionista, tampoco los hallazgos obtenidos mediante este método parecen poder establecer en ansiado puente, pues si bien resultan interesantes para establecer bases para futuros trabajos e hipótesis, sus hallazgos son muy limitados para la disciplina madre en términos de la “complejidad existencial” que ésta requiere.


Estas dificultades se ven aún más acrecentadas, si cabe, en el ámbito del psicoanálisis. El psicoanálisis se interesa por aspectos de la conciencia muy sofisticados como sería toda la gama de representaciones a partir de las cuales se conforman las vivencias, tanto del mundo interno como externo, y que han sido teorizadas a lo largo de décadas mediante conceptos altamente complejos que no siempre pueden reducirse a las experiencias simples necesarias para la experimentación científica. Al mismo tiempo, si bien es tarea de la antidisciplina intentar cuestionar las hipótesis de la disciplina madre, aún a costa de reduccionismos, no parece que la disciplina madre deba renunciar a su función de elaborar hipótesis y postulados altamente complejos, a menos que se pretenda correr el riesgo de un vaciamiento de sentido de la experiencia. En este sentido, Kandel proponía que los postulados científicos de la antidisciplina contribuyeran finalmente a postulados nuevos de la disciplina madre, que, como tal, no debería perder "profundidad y existencialidad". Quizás, el problema de este trabajo, desde un contexto de recepción específico -como el que nos ocupa-, es que para ser un texto perteneciente a la disciplina madre resulta que sus conclusiones son en ocasiones “poco profundas y complejas”; mientras que, para ser un texto perteneciente a la antidisciplina, resulta que ni resuelve ni plantea nuevos enigmas. Esto por no decir que no sólo no cuestiona ni desafía a la disciplina madre, sino que incluso parece excesivamente acomodaticia a la hora de justificar, de una manera demasiado generalizada, cualquier actividad de grupo como “apoyo psicosocial”. En este mismo sentido, es posible que la causa de esta indeterminación del texto se deba a una indeterminación a la hora de establecer si se trata de un enfoque reduccionista (que creo que obtiene las propuestas más sugerentes cuando plantea la función de moléculas como la oxitocina o de los receptores específicos de interleuquina en áreas cerebrales) u holístico (que no logra dar cuenta de que, a pesar de que existan “experiencias antiinflamatorias”, hay algunas que son “existencialmente” más complejas que otras) (5).


 


Notas.


(1) Todas las alusiones a E.R. Kandel están tomadas del libro “Psiquiatría, psicoanálisis y la nueva biología de la mente”, Ed. Ars Medica, Barcelona 2007.


(2) Nos referimos a “los enigmas” planteados por una disciplina por emplear una terminología de T.S. Kuhn en su análisis de los paradigmas científicos (en “La estructura de las revoluciones científicas”, Ed. Fonde de Cultura Económica, Madrid 1990). En este sentido, una disciplina madre y su antidisciplina pueden convivir en el mismo paradigma, si bien los enigmas que plantea la disciplina madre y que intenta resolver la antidisciplina, bien podrían llevar a una crisis del paradigma y a una subsiguiente revolución, con el consiguiente cambio de paradigma. Sin embargo, para poder aplicar toda la teoría de los paradigmas de Kuhn a este debate, primero debería establecerse claramente si la “disciplina madre” a la que nos referimos es estrictamente hablando una disciplina científica, lo cual queda por el momento lejos de ser el objetivo de este comentario. Baste decir al respecto que M. Foucault (en “La arqueología del saber”, Ed. Siglo XXI, Madrid 2009) establece unos umbrales que han de ser franqueados para que una práctica discursiva sea considerada científica, lo cual no parece ser el caso de la psiquiatría.


(3) Recordemos que -para Wittgenstein- el lenguaje es “la totalidad de las proposiciones” y, por lo tanto, la única manera de acotarlo es hablando de diferentes usos del lenguaje. Estos se parecen entre sí como los “parecidos de familia” o como los juegos y, como tales, se caracterizan por un conjunto de reglas y usos que los participantes-hablantes deben conocer. Posteriormente, Lyotard mostró como, en ocasiones, un discurso puede intentar recuperar su legitimidad perdida mediante el empleo de un uso del lenguaje que no le es propio. Así, el discurso científico emplearía el uso del lenguaje narrativo en su discurso del “héroe del conocimiento” o del “héroe de la libertad”, mientras que -por su parte- el saber narrativo también se intenta legitimar en el discurso científico mediante un uso del lenguaje que no le es propio. En este sentido, Wittgenstein señalaba que son los errores en el uso del lenguaje los que han llevado a la filosofía a los atolladeros en los que se ha visto envuelta, siendo rotundo al señalar que “las proposiciones de la filosofía no son falsas sino absurdas”. Es por lo tanto el empleo fraudulento de los usos del lenguaje el que acaba por provocar conclusiones absurdas (“Filosofías del siglo XX”, F.J. Vidarte y J.F. Rampérez, Ed. Síntesis, Madrid 2005. “La condición postmoderna”, J.F. Lyotard, Ed Cátedra, Madrid 2006)


(4) A este respecto me pregunto si la dificultad para definir el sustrato anatomo-fisiológico de una función determinada no vendrá condicionado por una definición de función que responde también a un uso del lenguaje diferente al que se emplea a la hora de la investigación anatomo-fisiológica. De la misma manera que -como Kandel señalaba- la psicología de la gestalt demostró que el mecanismo de la percepción no se corresponde con la idea que se tenía de la percepción, es plausible que estemos buscando sustratos anatómicos para conceptos que pertenecen a otro orden del discurso. De ahí, sin duda, la evidente dificultad de las hipótesis “localizacionistas” que pretenden, por ejemplo, establecer una relación fija entre áreas cerebrales e instancias intrapsíquicas.


(5) Puede resultar interesante destacar que lo que Kandel describe como los mejores logros del enfoque holístico son aquellas conclusiones que refutaron teorías reduccionistas. Y es que, reducir la experiencia hasta el nivel molecular es increíblemente eficaz para explicar un sinfín de mecanismos bioquímicos y celulares, pero por el momento parece fracasar en su intento de remontarse hasta lo más complejo de la experiencia humana. Por otra parte, un enfoque holístico que partiera de abajo hacia arriba debería dar cuenta de esa complejidad de la función representativa, y no reducirla a categorías de la experiencia tan simples que acaban por no aportar ninguna luz ulterior sobre la cuestión o, en otros términos, sobre los enigmas de la disciplina madre.