Depresión: ¿Un mecanismo evolutivamente conservado para poner fin al estrés por separación? Revisión de las perspectivas Aminérgica, Peptidérgica y de Redes Neuronales [Watt, D.F. y Panksepp, J., 2009]

Publicado en la revista nº037

Autor: Rodríguez Muñoz, Carlos

Reseña: Douglas F. Watt & Jaak Panksepp. (2009).Depression: An Evolutionarily Conserved Mechanism to Terminate Separation Distress? A Review of Aminergic, Peptidergic, and Neural Network Perspectives. Neuropsychoanalysis,  Volumen 11, Num. 1, 7-51.


La tesis básica de este trabajo es que la depresión es un mecanismo evolutivamente conservado en los cerebros de los mamíferos, un mecanismo de “apagado”, encaminado a terminar con las conductas de protesta ante el estrés por  separación, ya que de mantenerse estas conductas de protesta podrían ser peligrosas para los infantes mamíferos. Este mecanismo permanecería disponible en mamíferos adultos. La hipertrofia de este mecanismo, tanto por causas genéticas, por pérdidas tempranas u otros factores de predisposición puede convertir un mecanismo evolutivamente adaptativo en una vulnerabilidad individual, que puede llevar al sujeto a caer en la depresión.


Los autores defienden la idea de una “matriz depresiva”, en lugar de un único factor causante de la depresión.


Introducción


Los autores comienzan comentando que la depresión es un tema antiguo. Por otro lado, aunque la epidemiología no está clara, parece que es el trastorno neuropsiquiátrico y emocional más frecuente, por lo que produce un gran coste a nivel humano y económico. Por ello es tan importante la integración de los datos empíricos con la teoría en relación a la depresión.


Defienden los autores que la depresión debe ser entendida como un síndrome más que como una “enfermedad causada por desequilibrios químicos” (pág. 8). La concepción de enfermedad plantea la pregunta de por qué la evolución ha permitido e incluso seleccionado, semejante estado de ánimo disfórico. La pregunta es: ¿Cuáles son las bases adaptativas de la depresión? Es una pregunta complicada, ya que la depresión acarrea múltiples conductas desadaptativas, tanto laboral como socialmente, e incluso lleva al suicidio, lo que va en contra de la supervivencia, y deja un gran dolor en los seres queridos.


Relacionar depresión clínica con falta de adaptación es, para los autores, científicamente insatisfactorio, ya que plantea dos preguntas: 1.- ¿Por qué es tan común la depresión?, y 2.- ¿Cuál es el mecanismo cerebral, evolutivamente conservado que promueve la depresión? Sostienen los autores que la incapacidad de responder ambas preguntas es reflejo del intento de la psiquiatría de asignar síndromes psiquiátricos directamente a mecanismos cerebrales, mientras ignora los sistemas psico-conductuales que intervienen en la generación de los estados emocionales prototípicos en los cerebros de los mamíferos.


La falta de integración de los datos se hace evidente en las decenas de correlatos neurobiológicos para la depresión, sin una integración que permita conectar estos datos con los mecanismos centrales que generan este síndrome. Los autores proponen centrarse en como la evolución y los sistemas emocionales básicos del cerebro pueden ayudar a coordinar tantos correlatos neuroquímicos dispares en un marco de trabajo teórico más coherente que el existente.


Una hipótesis multifacética de la depresión por estrés de separación


Los distintos cambios cerebrales en la depresión, deben ser distintas caras del proceso fundamental de apagado, reflejo de un antiguo y evolutivamente conservado mecanismo destinado al cese de la respuesta de estrés de separación producida por una pérdida social. Citan a Bowlby para explicar que el paso de la fase de protesta a la fase de desesperanza sugiere la existencia de un mecanismo psico-conductual de apagado conservado evolutivamente, que puede iniciar y promover la depresión. El propósito evolutivo de este mecanismo sería el cese de las respuestas de protesta ante la separación, principalmente para las crías de los mamíferos, ya que de no cesar estas conductas de protesta las consecuencias serían fatales, bien porque atraerían a los depredadores o porque generaría un excesivo gasto metabólico. Asimismo, la protesta que sigue a otro tipo de pérdidas puede provocar respuestas de apagado similares. Para los autores habría muchos tipos de depresión, aunque no haya subtipos de depresión unipolar en la literatura. A pesar de que el síndrome de la depresión podría ser dividido en muchos subtipos, todos se basan, para los autores, en la inhibición de los principales sistemas socio-emocionales del cerebro, como son: Pánico de separación, cuidado materno, sexualidad, juego y búsqueda. Desde una perspectiva evolutiva, este mecanismo debe ser capaz de terminar por sí mismo y ser limitado en el tiempo, esto encaja con el hecho de que muchas depresiones terminen a pesar de no ser tratadas, aunque por supuesto esto no siempre es así. Como cualquier mecanismo adaptativo, este proceso de apagado puede ser desinhibido, hipertrofiado y liberado de su mecanismo de control y por lo tanto activarse en situaciones de estrés mínimas, provocando los distintos síntomas y variantes de la depresión.


Los autores plantean esta hipótesis como el avance de una posible síntesis, abierta a modificación y falsación. Aunque las semillas de esta idea se sitúan en varios lugares, citan por ejemplo a Bowlby, nunca se había hecho una evaluación de esta hipótesis desde la neurociencia. Los autores argumentan que la depresión está estrechamente conectada con el apego, el estatus y el confort.


La posición que sostienen en este artículo los autores es que para entender la depresión, así como otra sintomatología psiquiátrica, es necesario conceptualizar apropiadamente las redes cerebrales de la emoción y sus desequilibrios, ya que un simple catalogo de las docenas de correlatos neuroquímicos no les parece suficiente.


Perspectivas evolutivas de la depresión


Las perspectivas evolutivas de la depresión no han tenido un lugar prominente en la literatura psiquiátrica, citan como principal aproximación la obra de Nesse, del año 2000, quien defendió que la depresión podía tener muchas funciones tanto evolutivas, como comunicativas (pedir ayuda, o como señal de sumisión en conflictos jerárquicos). Señalan como primer autor de la idea de que las pérdidas tempranas puede llevar a la depresión  a Bowlby, 1970-1980, aunque señalan que la idea carecía de fundamentos neurocientíficos hasta una época reciente. Desde entonces muchas otras contribuciones, incluyendo la de Nesse han enfatizado que los mecanismos cerebrales que promueven la depresión deben tener una base evolutiva, especialmente cuando los esfuerzos sostenidos para alcanzar metas difíciles puedan acarrear peligros, pérdidas, lesiones o desgaste inútil.


Para los autores, estas perspectivas son coherentes con su hipótesis de que la depresión sea una manera de terminar con las respuestas de protesta ante el estrés por separación.


Visión neurocientífica de la depresión


Las primeras hipótesis de la depresión se centraron en los neurotransmisores, (noradrenalina, serotonina y dopamina), junto con la acetilcolina. Sin embargo, les parece claro que la depresión es algo más complicado que el simple déficit en un sistema monoaminérgico. Señalan como principales datos en contra de una simple visión de la depresión como déficit de noradrenalina los siguientes: 1.-La inhibición de síntesis de noradrenalina (o serotonina) no produce depresión en sujetos normales, 2.- La falta de mejoría rápida con los antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina o noradrenalina. A pesar de que aumenta en pocas horas la disponibilidad de los neurotransmisores en el cerebro, la mejoría con los antidepresivos ocurre a las semanas del comienzo del tratamiento.


Más recientemente, desde la perspectiva de las monoaminas, se ha focalizado más el estudio de la dopamina, dado su papel supraordinado en la motivación de la conducta. Aunque, para los autores, hay gran evidencia de muchos otros sistemas de neurotransmisores involucrados en la depresión, muchos de los cuales se co-regulan de maneras solo parcialmente comprendidas. Aparte de las visiones más tradicionales “de abajo a arriba”, se incrementa el interés en la posibilidad de que la depresión pueda reflejar algún tipo de alteración en las redes corticolímbicas. Estas perspectivas son cruciales dado el hecho de que los cambios en el estado de consciencia y humor deben reflejar un fenómeno neurodinámico relativamente global. Las regiones de interés en estas redes incluirían sistemas prefrontales, hipocampo, estrato ventral o límbico, particularmente el núcleo accumbens, así como muchas otras estructuras subcorticales, tanto límbicas como paralímbicas.


Para los autores, en una visión de conjunto, la depresión refleja cambios a gran escala en las redes reticular, límbica y cortical, cruciales para la conducta exploratoria y de búsqueda. Estos datos, sostienen, deben ser integrados con la percepción de que la depresión está íntimamente relacionada con la pérdida, especialmente cuando el sujeto se siente incapaz de mitigar está pérdida o cuando es particularmente dolorosa.


Revisión crítica de los criterios del DSM-IV para el Episodio Depresivo Mayor


Los criterios principales acentúan 1.-Humor depresivo y 2.-Falta de interés por el placer. Para los autores,  el criterio de humor depresivo para el diagnostico de la depresión resulta un tanto circular, y falla a la hora de distinguir entre tristeza y depresión. Interpretan que el problema de la distinción entre tristeza y depresión se debe a que muchas veces se presentan juntas: la persona esta triste y deprimida. Sin embargo, consideran que no siempre es así, especialmente en las depresiones retardadas o severas, en las que la caída en la depresión pone fin al sentimiento de tristeza, lo que para estos autores apoya su teoría. Proponen que el criterio principal de la depresión debería ser la falta de optimismo y manifiestan su extrañeza de que la desesperanza no aparezca entre los criterios diagnósticos de la depresión, a pesar de su conexión con las ideas de suicidio y deseos de morir, sí aparecía en los DSM-II y III pero por alguna razón desapareció en las versiones más recientes.


Para los autores, el índice de optimismo es la determinación de un organismo de luchar contra la adversidad, esta determinación sin la esperanza clara de una recompensa sería un indicador de resiliencia y resistencia a la depresión. Esto les sugiere a los autores que la depresión tiene efectos inhibidores en los sistemas motivacionales del cerebro, especialmente en el que Panksepp conceptualizó en 1998 como sistema de búsqueda (Seeking system). Sostienen que de ser cierta su teoría, una especie de apagado atenuaría la capacidad de estos sistemas para aportar energía a la conducta.


El segundo criterio central del DSM para el diagnostico de episodio depresivo mayor es la anhedonia y falta de interés. Señalan los autores que el interés está muy relacionado con el funcionamiento del sistema de búsqueda,  con las recompensas sociales obtenidas por la baja activación del sistema de Pánico por separación y con la alta activación de los sistemas de Cuidado y Juego. Tomados los datos en conjunto, sostienen que la depresión interrumpe la anticipación y la persecución de refuerzos, así como disminuye la capacidad para experimentar placer, aun cuando se obtienen las recompensas. Aunque el criterio trata la falta de interés y la pérdida de capacidad de placer como una entidad, los autores sugieren que deberían ser tratados por separado, la falta de interés más mediada por la Dopamina y la falta de placer mediada por los opioides.


Perspectiva neuromoduladora: aminas biogénicas, acetilcolina y aminoácidos


Desde el punto de vista de la neurobiología, las perspectivas moduladoras son las que tienen más tradición, de hecho la mayoría de los antidepresivos actúan modulando uno de los tres principales sistemas amínicos, (Serotoninérgico, dopaminérgico y noradrenalinérgico). Sin embargo, a pesar de la abundante literatura sobre la correlación entre la depresión y estos tres sistemas amínicos, y  a los intentos de descifrar la relación entre los sistemas de proyección aminérgicos, las alteraciones en los sistemas receptores del prosencéfalo, y las alteraciones en el humor y la conducta, para los autores esta relación permanece confusa. Sin embargo, consideran que la perspectiva aminérgica continúa siendo una pieza clave del puzle que sostiene los estados depresivos.


Noradrenalina


De todos los sistemas monoamínicos la relación entre los cambios del circuito noradrenérgico y la depresión es el más antiguo y profundamente estudiado. Los autores, después de hacer un repaso por los principales datos que apoyan la relación entre el sistema noradrenergico y los estados depresivos plantean algunos retos de estas hipótesis: La más importante para los autores es que la mayoría de los estudios no han encontrado disminución de los niveles cerebrales de noradrenalina ni de sus metabolitos que pueda ser correlacionada inequívocamente con la depresión. Además, los estudios en los que se reducía de manera experimental el nivel de monoaminas en voluntarios sanos no apoyan la idea de que bajos niveles de noradrenalina llevan inevitablemente a la depresión, salvo quizá para un subgrupo vulnerable. Además los estudios con mamíferos también muestran que no hay una alteración obvia de las conductas afectivas a pesar de tener niveles muy bajos de noradrenalina. Por último, los antidepresivos noradrenérgicos no tienen efectos sobre el humor de los sujetos que no tienen depresión. Sostienen que las disfunciones noradrenérgicas deben funcionar en sintonía con otros cambios cerebrales, y no de manera directa sobre la neuroquímica del humor.


La mayoría de los teóricos están de acuerdo, según los autores, en que la depresión no puede ser entendida como una simple falta de noradrenalina, sino un todavía poco entendido cambio en los sistemas noradrenérgicos, caracterizados por un aumento en la sensibilidad de los receptores o una proliferación de estos. Aunque sin duda estos cambios son importantes para la depresión, los autores enfatizan la necesidad de incorporar otras perspectivas para entender los cambios en el humor, afectivos y conductuales propios de la depresión.


Serotonina


Aunque el sistema serotoninérgico es el más popularmente asociado a la depresión, la evidencia de un vínculo directo entre la serotonina, el estado afectivo y la depresión no son mucho más fuertes que los que apoyan el papel de la noradrenalina. El interés en la relación entre el sistema de la serotonina y la depresión es también muy antiguo. Este interés, sostienen, surgió fruto del descubrimiento casual de que los tricíclicos, que afectaban a la serotonina y la noradrenalina a través de la recaptación o bloqueando la metabolización a través de la inhibición de la MAO eran antidepresivos eficaces. Debido a los efectos secundarios de las IMAO, han sido sustituidos por Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS). Después de citar algunos datos que apuntan a una relación entre la serotonina y la depresión, advierten de que las bases de esta relación no están claras, no obstante señalan que el rasgo de función serotoninérgica baja hace más probable que los sujetos caigan en un estado de depresión.


Señalan que ni todos los deprimidos muestran niveles bajos de serotonina, ni los niveles bajos de serotonina son exclusivos de la depresión. En general, para los autores, su idea del papel de la serotonina en la depresión encaja con las observaciones de que la serotonina amortigua tanto la activación emocional como los procesos motivacionales, a la vez que facilita el sueño.


La más clara correlación entre la depresión y la serotonina, se da entre niveles bajos de serotonina e impulsividad y riesgo de suicidio, por lo que para los autores, la serotonina podría ejercer una función reguladora, modulando e inhibiendo determinadas respuestas emocionales.


Al igual que con la noradrenalina, el descenso provocado del nivel de serotonina no produce depresión en la mayoría de los sujetos. Por lo tanto, tampoco les parecería acertado vincular el estado del sistema de serotonina con el humor de una manera directa.


Dopamina


Señalan los autores que hasta una época reciente, el papel de la dopamina en la depresión se ha mantenido en un segundo plano, detrás de la serotonina y la noradrenalina. Sin embargo dos hechos han hecho que reciba más atención. Por un lado el hecho de que inhibidores selectivos de la recaptación de dopamina tengan efectos antidepresivos, y por el otro el que varios medicamentos noradrenérgicos y serotoninérgicos también regulen la actividad mesolímbica de la dopamina. Para los autores, una disminución de la actividad de la dopamina parece ser un aspecto importante de la depresión, que apuntala el estado amotivacional que acompaña a los trastornos depresivos.


Colinas


El sistema colinérgico se ha relacionado con la disforia por su capacidad de producir vocalizaciones de estrés y aversión en modelos animales.


Los autores citan como apoyo de la hipótesis colinérgica el estudio de Furey y Drevets (2006), en el que demuestran que infusiones de escopolamina, que bloquean los receptores muscarínicos de la acetilcolina, tienen rápidos y potentes efectos antidepresivos, sin notables efectos secundarios a nivel autónomo o cognitivo, si bien este estudio no controló la deprivación de sueño REM provocada por el bloqueo colinérgico. Es bien conocido, señalan los autores, que la deprivación de sueño REM  es un potente antidepresivo. En cualquier caso, los rápidos efectos producidos por la escopolamina son prometedores, en comparación con la mayoría de los antidepresivos que tardan semanas en hacer efecto, periodo durante el cual, para los autores, el abatimiento, unido a la activación psicomotora que producen muchos antidepresivos puede llevar a intentos de suicidio.


Gaba y glutamato


Señalan Panksepp y Douglas que tanto el GABA como el glutamato parecen estar afectados en la depresión, fallando los controles inhibitorios y reguladores del GABA, junto con una sobreactivación de cascadas excitatorias y sobreactividad de los sistemas glutamatérgicos. Sin embargo, apuntan que las bases para estos cambios no están claras.


A partir de esta parte, los autores comentan que se van a centrar en lo que consideran el más emocionante ámbito de trabajo relacionado con la depresión: el papel de los neuropéptidos en la regulación de determinados tipos de activación emocional y la homeostasis corporal. Primero harán un repaso sobre las consecuencias fisiológicas del estrés, para centrarse luego de una manera más especifica en el sistema de estrés por separación. Después seguirá una discusión sobre los neuropéptidos, que proveen una nueva manera de entender y potenciar un tratamiento más eficaz para la depresión.


Eje neuroendocrino y depresión: eje HPA, CRF, glucocorticoide y BDF


Empiezan comentando que las alteraciones endocrinas constituyen un complejo conjunto de resultados en relación con la depresión. Alteraciones en el HPA (Hipotálamo-pituitario-adrenal), eje clásico del estrés, así como trastornos en la función tiroidea y de la hormona de crecimiento, disminución de la secreción de melatonina y de la producción de prolactina, disminución de los niveles basales de la hormona folículo-estimulante (FSH) y de la hormona luteinizante (LH), y la promoción de varias citokinas que modulan la respuesta inmune. Todavía no está claro como pueden encajar todas estas alteraciones neuro-endocrinas. Parece que las correlaciones más fuertes se dan entre la depresión y la función tiroidea y la hormona de crecimiento. A pesar de que en los primeros trabajos se consideraban a las alteraciones en el eje HPA como un epifenómeno de la depresión, hallazgos más recientes sugieren que los cambios en la hormona liberadora de corticotropina (CRF) y glucocorticoides no son un simple epifenómeno en la depresión.


Señalan los autores que ya que hay una estrecha relación entre la depresión y prolongadas cascadas de estrés, un sistema de estrés adecuado será un factor decisivo para la habilidad personal de responder adecuadamente a los acontecimientos vitales que pueden llevar a la depresión.


La depresión, como todas las formas de estrés crónico severo, desregulan la cascada de estrés básica de una manera compleja y no del todo entendida. Como principio general, según los autores, lo que tienda a restaurar el equilibrio homeostático del HPA tiene potencial terapéutico para los desordenes depresivos. La desregulación de la respuesta de estrés, en cualquier dirección, parece incompatible con la salud y la sensación de bienestar.


Neurofisiología básica del estrés


En términos de la clásica cascada de estrés, el CRF es liberado por el núcleo paraventricular  (PVN) del hipotálamo, estimulando la liberación de corticotropina (ACTH) de la pituitaria anterior, que a su vez provoca la liberación de glucocorticoides de la corteza de la glándula adrenal, y esta a su vez, en un sistema neuroendocrino normal, provoca la disminución de la liberación de CRF. El feedback del cortisol tiene muchos mecanismos, entre ellos uno más rápido, sensible al incremento de cortisol, actuando seguramente a través de los receptores de cortisol del hipocampo, y otro más lento, sensible a las concentraciones estables de cortisol, que seguramente actúe a través de los receptores de la pituitaria, adrenales y del PVN. El “modo rápido”, más implicado en la activación simpática y la conducta de “lucha-huida” está mediado por receptores CRF1, mientras que el “modo lento” que promueve la adaptación y la recuperación, está mediado por las recientemente descubiertas urocortinas, que actúan a través del sistema de receptores CRF2.


La vasopresina potencia los efectos del CRF en la liberación de ACTH, y el estrés aumenta también los niveles de vasopresina. Por ello, los antagonistas de la vasopresina han recibido interés a nivel teórico como antidepresivos, aunque menos interés que los antagonistas del CRF. Añadiendo más complejidad, el feedback de corticoesteroides, que clásicamente inhibe la producción del CRF en determinados lugares como el hipotálamo, puede promoverla en otras zonas como la amígdala.


Cascada de estrés alterada en la depresión, estrés por separación, y fenotipos depresivos


Para los autores existen grandes vínculos entre el estrés psicológico y el sistema de apego. Sostienen que los datos apuntan a que el estrés por separación es un prototipo de estrés del cerebro social, que tiene complejas relaciones con la historia de apego, la dotación genética y los fenotipos de cascadas de estrés. El apego temprano parece moldear de manera permanente las respuestas individuales al estrés. Para subrayar la importancia entre el apego temprano y la respuesta de estrés apuntan que animales sujetos a un estrés severo por separación en momentos tempranos de la vida sufren permanentes alteraciones del eje HPA y niveles crónicamente elevados de CRF, sin embargo, unos buenos cuidados maternos, aumentan la resiliencia del individuo. Dato que según los autores es congruente con su hipótesis. Los primeros datos apuntan a que el entonamiento y el buen cuidado materno tienen una influencia contraria a la del estrés en el desarrollo neurológico. Dato que según los autores también apoya su teoría. Dicho de otra manera, la falla básica en el apego potencialmente activa una cascada de estrés crónica de manera que lleva directamente a la depresión, y si esto ocurre de manera temprana en el desarrollo puede provocar una vulnerabilidad a largo plazo a la depresión alterando de manera permanente la fisiología de la cascada de estrés subyacente. Aportan datos que apuntan a una estrecha relación entre la historia de apego, la autoestima, el control adaptativo de la respuesta fisiológica al estrés y la vulnerabilidad a la depresión.


Aunque los mecanismos moleculares no están claros, señalan que el consenso creciente a la hora de entender que la normalización del eje HPA es necesaria para la remisión de los síntomas depresivos, así como que el fallo en la regulación del eje HPA acarrea un incremento del riesgo de recaída.


Las consecuencias de la mala regulación del cortisol son muchas, aunque seguramente las más importantes sean las que tienen lugar sobre los tejidos del SNC, especialmente en el hipocampo, como por ejemplo la modesta reducción de tamaño del hipocampo en pacientes con depresión y estrés post-traumático, aunque esta correlación, señalan, no está libre de controversia.


Igual de importante que el papel que juega el CRF en la cascada de estrés es el hecho de que es un neuromodulador esencial en núcleos del sistema límbico. Lo que ha despertado interés tanto en el CRF como en los receptores de glucocorticoides, para el desarrollo de nuevos antidepresivos no aminérgicos.


Objetivos de los antidepresivos implicados en la cascada de estrés


Según los autores, tanto el CRF como los receptores corticoesteroides, y las dinorfinas, pueden ser un objetivo para los medicamentos antidepresivos.


En cuanto al CRF, hay dos subtipos de receptores CRF1 y CRF2. El CRF1 es el más predominante. La supresión selectiva de estos receptores disminuye las respuestas de estrés. Estos datos promovieron el estudio de sustancias que tuvieran como objetivo estos receptores, sin embargo, los efectos secundarios, tales como hepatotoxicidad, son demasiado elevados. El CRF2 ha empezado a recibir más atención, reflejando una relación entre los antagonistas del CRF2 con efectos ansiolíticos en modelos animales. Se ha sostenido un debate sobre si los efectos son sobre la ansiedad más que sobre la depresión, aunque para los autores este debate no tendría sentido, toda vez que asumen que hay una relación etiológica entre el estrés crónico y la depresión.


Los receptores glucocorticoides también han recibido un creciente interés como potencial objetivo terapéutico de medicamentos antidepresivos. Parece que hay una interrupción del feedback de supresión del eje HPA por los glucocorticoides, es como si en los trastornos depresivos este feedback negativo no funcionara, hecho que se ha encontrado en muchos enfermos de depresión, pero no en todos.


Resumen de las evidencias de vínculo entre la cascada de estrés y la depresión


Los autores sostienen que un estrés severo continuado, como el estrés por separación, debe ser la vía esencial hacia la depresión. Citan el trabajo de Kloet, Joëls, and Holsboer (2005), en el que resumen los datos a favor de esta relación:


·                    El “hiperimpulso” del CRF hipotalámico/neuronas vasopresinas y la hiperactividad del eje HPA propias del estrés crónico aparecen también en la depresión mayor.


·                    Los signos neuroendocrinos de la depresión se pueden diferenciar de otros trastornos producidos por el estrés, como el trastorno de estrés postraumático


·                    La hipercortisolemia dificulta la regulación de la ansiedad y la agresividad, provocando dificultades cognitivas asociadas con un fenotipo depresivo.


·                    La hipercortisolemia afecta a los sistemas monoaminérgicos de manera parecida a la depresión.


·                    La hipercortisolemia causa disminución del volumen de estructuras límbicas, al igual que la depresión.


·                    Estrés en épocas tempranas de la vida puede producir mayor reactividad emocional y neuroendocrina, creando un fenotipo vulnerable a la depresión.


·                    La regularización/desregularización del eje HPA es un gran predictor de recuperación/recaída en pacientes con depresión mayor.


·                    CRF intracerebroventricular induce ansiedad y un fenotipo del tipo depresivo.


·                    La mutagénesis de los receptores glucocorticoides y CRF1  en ratones modula la reactividad al estrés, ansiedad, agresión y rendimiento cognitivo.


·                    Los antidepresivos mejoran la expresión de los receptores mineralcorticoides (MR) límbicos y GR, en correspondencia con la normalización del eje HPA.


·                    Los antagonistas de CRF8 mejoran los signos y síntomas de la depresión.


·                    Los antagonistas de GR mejoran los síntomas psicóticos de la depresión.


·                    Los antagonistas del MR empeoran los resultados de los antidepresivos.


Sistema de estrés por separación


El estrés por separación y otros aspectos del vínculo social están fuertemente regulados por los neuropéptidos centrales, especialmente los opiáceos endógenos, la oxitocina y la prolactina.


Citan a Bowlby, que en su clásico estudio sobre el estrés por separación plantea que hay una primera fase de protesta, seguida de una fase de lo que se podría denominar desesperanza, en la que los animales muestran una conducta similar a la depresión en humanos. Lo que les interesa a los autores es esa transición entre la primera y la segunda fase, ya que sostienen  que “esta transición puede ser el mejor índice de mecanismos críticos en la génesis de la depresión” (Pág. 26,cursiva en original). Esta transición, siguen los autores, se ha unido en algunos estudios al aumento en la producción de citokina. Para los autores, el hecho de que haya similitudes entre la hibernación y la depresión en humanos, así como el hecho de que los antidepresivos prevengan la hibernación en animales, avala su teoría de la depresión como un mecanismo destinado a evitar el  desgaste metabólico producido por las protestas por separación.


Perspectiva de las redes neuronales: Regiones de interés


Imagen funcional de la depresión


Para los autores no están claras las áreas cerebrales ni las alteraciones fundamentales de la depresión. Sostienen que hay abundante literatura, que apunta a un grupo de estructuras centrales, como el hipocampo, el cortex prefrontal tanto medio como dorsolateral, la amígdala, el núcleo accumbens, el hipotálamo y múltiples sistemas monoaminérgicos. La depresión parece generar un “cambio de estado” si no en todas, en la mayoría de estas áreas cerebrales, si bien no está muy claro como.


Perspectiva neuromoduladora: neuropéptidos moduladores del afecto


·                    Factor liberador de corticotropina (CRF)


El CRF interactúa con un gran número de sistemas péptidos además de activar la estimulación de la epinefrina en el cerebro. Por ello, muchos de sus efectos operan indirectamente.


·                    Sistemas opioides (opioides mu)


Actualmente el sistema opioide está casi completamente descuidado, a pesar de la evidencia de larga data de que la química opioide participa casi en todos los aspectos del placer en cerebros de mamíferos. Panksepp es el autor de la teoría opioide del apego social. Los dos datos más importantes que apoyan esta teoría son por un lado el hecho de que los opioides mu, junto con la oxitocina son las moléculas más efectivas en la supresión de las vocalizaciones de estrés por separación en animales, y por el otro el hecho de que un bajo tono opioide contribuye a reacciones de estrés por separación y tristeza en humanos. Los autores señalan que la falta de interés en el estudio de los opioides y su potencial curativo para la depresión se debe a dos razones, por un lado la economía farmacológica y por el otro lo que denominan una adicción-fobia de la comunidad psiquiátrica. Los autores adelantan que probarán que déficits en el opioide mu más potente aliviador del estrés por separación (endorfinas) tiene el papel más importante en la génesis de la depresión. Por otro lado, excesos en el más disfórico de los opioides (dinorfina) puede promover la depresión.


·                    Dinorfinas.


Los opioides Kappa están recibiendo más atención como mediadores de los procesos depresivos, a la par que surge la evidencia de su papel en la regulación de feedback negativo/inhibitorio del sistema de dopamina mesolímbico ventral tegmental, principal candidato para explicar la anhedonia de los procesos depresivos. La administración de opioides kappa produce sentimientos aversivos en animales, y en humanos los agonistas dinorfínicos crean estados disfóricos cuasi-psicóticos. Promoviendo una actividad del tipo dinorfínico en el cerebro todos los placeres parecen disminuir, por ello es interesante evaluar los efectos antidepresivos que pueden tener antagonistas dinorfínicos. Según los autores, los estudios preclínicos parecen prometedores. Estos datos sugieren fuertes vínculos entre bienestar social y protección contra la depresión por un lado, (promoviendo los opioides mu e inhibiendo los opioides kappa), y estrés por separación y depresión por el otro (con un descenso de opioides mu y los sistemas de oxitocina y una aumento de opioides kappa).


Perspectiva de las redes neuronales: BDNF y neuroplasticidad


Para los autores se está produciendo un gran cambio en el paradigma psiquiátrico del tratamiento de la depresión, desde la asunción de que las alteraciones en las dinámicas monoaminas son directamente terapéuticas hacia la opinión de que la acción terapéutica se debe al aumento del BDNF mediado a través de esta vía monoaminérgica.


A finales de los 90, se empezó a conceptualizar la depresión en términos moleculares/celulares, como una degradación de la plasticidad neuronal. Esta teoría argumenta que tanto la vulnerabilidad a la depresión inducida por estrés como la acción terapéutica de los tratamientos antidepresivos ocurren a través de mecanismos intracelulares que disminuyen o incrementan respectivamente los factores neurotróficos necesarios para la supervivencia y funcionamiento de una determinada población de neuronas, sin embargo señalan los autores que el efecto del BDNF sobre el humor no es directo. De cualquier manera, las cascadas de estrés no mitigadas parecen llevar a los sistemas afectivos del cerebro a un estado disfórico que puede revertir con la administración crónica de antidepresivos, sin embargo el incremento de serotonina y noradrenalina no es un generador directo de eutimia, sino a través del incremento de BDNF. Permanece sin explicar la razón de esta relación entre el humor y la neuroplasticidad.


Perspectivas de redes neuronales: posibles interacciones neuromoduladoras en depresión


Señalan los autores que si bien hay poca investigación, parece que se da una profunda y mutua influencia reguladora entre los sistemas aminérgicos y peptidérgicos. Una implicación interesante de esta relación es que una reducción en el tono opioidérgico y oxitocinérgico y un aumento de CRF y dinorfinas, cambios potencialmente ligados al estrés por separación y otros estresores, puede provocar un tono bajo tanto del sistema serotoninérgico como dopaminérgico así como una sobreactivación del LC.


Predicciones verificables de una primera hipótesis y preguntas en el horizonte


            Los autores señalan varias predicciones de su hipótesis:


1.            La promoción de opioides mu y oxitocina, junto con la inhibición de opioides kappa y CCK debe tener un potente efecto antidepresivo.


2.            El apoyo social y la conexión empática fortalecerá los efectos farmacológicos descritos arriba, y la acción conjunta farmacológica y de apoyo social será más efectiva que cualquiera de las dos por separado.


3.            Reducir las diversas formas de estrés por separación tendrá un potente efecto antidepresivo, así como una reducción de los sentimientos asociados de impotencia e indefensión. Esta hipótesis, señalan los autores, nunca se ha sometido a prueba.


4.            Ejercicio aeróbico junto con psicoterapia exploratorio tendrá más efecto antidepresivo que las dos por separado o cualquier otro tipo de psicoterapia o la tradicional medicación amina sola.


5.            La hiperactividad del área 25 en depresiones refractarias puede reflejar un mecanismo de estrés por separación patológicamente aumentado.


Heurística e integración teórica: El desafío de la naturaleza multifactorial de la depresión


Los autores plantean que el juego, la empatía, el vínculo y el contagio típico de las emociones y el estrés por separación se han estudiado tradicionalmente por separado, y deberían considerarse de manera conjunta, formando un todo que podríamos denominar cerebro social. Les parece razonable pensar que estos procesos han sido evolutivamente seleccionados. Consideran probable que la vulnerabilidad a la depresión esté relacionada con este cerebro social. Algunos cerebros sociales son más resilientes y otros más vulnerables. En todo caso, señalan los autores que cualquier cerebro es susceptible, según las circunstancias de sufrir una depresión. La tendencia a no prestar atención a posibles dimensiones psicológicas primarias en la depresión, y centrarse en una psiquiatría más molecular, para los autores no podrá dar lugar a una integración satisfactoria de todas las piezas de este puzle. Apuestan porque futuros trabajos intenten una integración de los datos que aportan las investigaciones. La complejidad de estas relaciones y del cerebro humano sobrepasa a la más brillante y determinada investigación empírica o integración teórica.


Encontrar una “primera causa” en un sistema tan recursivo e interactivo como el cerebro es una empresa complicada. Las interacciones entre los distintos factores que intervienen en la depresión ha recibido mucha menos atención que las teorías que proponen un factor único o primario, aunque los trabajos más recientes tienen un punto de vista más multifactorial. Les parece a los autores más práctico entender que hay una matriz interactiva de factores que pueden llevar a la depresión. Esta multifactorialidad, señalan, puede explicar que diferentes terapias tengan efectos antidepresivos. Aunque estamos muy lejos de poder saber por qué una terapia funciona con un paciente pero no con otro, seguramente la respuesta pase por entender las relaciones entre los factores primarios de la matriz depresiva.


Con este trabajo apuntan los autores que también quieren señalar la falta de atención que han recibido los opioides y la oxitocina como moduladores del vínculo social, y cómo la conexión social previene a los cerebros de los estados crónicos de estrés que provocan depresión.  Todos los factores, de momento no pueden ser integrados completamente, sobretodo en humanos, lo que les parece claro a los autores es que :”Las relaciones entre estrés crónico y cambios en opioides, citokina, glutamato, dopamina y otros sistemas monoaminos son intrínseca y claramente fundamentales para las cascadas depresivas.” (Pág. 38, cursiva en original). Este punto de vista enfatiza la importancia del apoyo social tanto en la protección a largo plazo contra la depresión como en su tratamiento.


La variedad de factores que pueden llevar a la depresión también sugiere que seguramente no todas las depresiones están precipitadas solamente por la pérdida de un vínculo, incluso simbólico o por la pérdida de estatus. La anhedonia y la disforia pueden tener varias causas, como desequilibrios neuroquímicos endógenos o la retirada de determinadas drogas. Genéticamente también puede existir variabilidad en la respuesta de las cascadas de estrés. Sin embargo, en este momento está bastante claro que separaciones tempranas generadoras de estrés pueden promover una desregulación de la homeostasis hedónica y una desinhibición de los procesos de afectos negativos asociados a las cascadas de estrés. La combinación de genes y factores ambientales tempranos puede provocar que los mecanismos generadores de la depresión se disparen con mayor facilidad.


El dolor crónico, así como quizás otras enfermedades crónicas pueden ser fuertemente depresógenas. Los autores son conscientes de que esta aproximación a la depresión basada en el estrés por separación y el apego tal vez no explique todos los aspectos de la depresión, sin embargo intenta integrar distintos datos en una visión teóricamente coherente de un subtipo de depresión.


Conclusiones: Implicaciones psicoterapéuticas y psicoanalíticas.


Señalan los autores que desde el psicoanálisis se ha relacionado a la depresión con la perdida de objeto (Bowlby,1969) o con la impotencia y frustración de necesidades narcisistas (Bibring, 1953) así como una vulnerabilidad a la depresión en la vida adulta con traumas tempranos en el apego, ya sea por pérdida de objeto, fallas en el cuidado o abuso (Jacobsen,1964,1971). Para los autores la baja autoestima puede derivar de la cantidad de “dolor psíquico”, asociado a la sobreactivación del sistema de estrés por separación/PANICO y el bajo funcionamiento del sistema de búsqueda. La baja autoestima está asociada a abandonos tempranos, falta de cuidados, rechazo materno, abuso, excesiva inducción de vergüenza y culpa, o una mezcla de ellos. La baja autoestima, para los autores, puede considerarse como un derivado estructural de experiencias tempranas de estrés por separación.


Los recientes estudios con resonancia magnética funcional empiezan a revelar como en la depresión, las dinámicas de las zonas cerebrales más “elevadas” interactúan con los mecanismos más “primitivos” de procesamiento de la información autorreferencial. Estas técnicas pueden ayudar a integrar la visión “en tercera persona” del neurocientífico con la “primera persona” de las perspectivas psicodinámicas.


Los autores sostienen que la psiquiatría biologicista actual, que presta poca atención al aparato mental, está generando una infrautilización de la psicoterapia en el tratamiento de la depresión, una psicoterapia que sea emocionalmente sostenedora, que explore las dolorosas pérdidas en las que los pacientes se han sentido impotentes para mitigar la perdida y los sentimientos de rechazo, y abandono que la acompañan, y que precipitan el “apagado” depresivo, y a la vez presente al paciente opciones realistas, más allá de “rendirse”.


Este trabajo terapéutico se dificulta desde el momento en que esas vicisitudes ocurren en momento muy tempranos de la vida, antes del desarrollo de la capacidad simbólica, por lo que es importante que el terapeuta preste atención a la conducta interpersonal, aparte de las palabras del paciente.


Breve comentario personal      


La visión de la depresión que muestra este artículo está en la misma línea que el enfoque modular transformacional. Primero a la hora de colocar la desesperanza como base de todas las depresiones. Como explica Bleichmar “Este sentimiento de que un deseo que ocupa un lugar central en la economía libidinal –no basta cualquier deseo- es irrealizable es lo que encontramos en todas las depresiones (Bleichmar 1976, citado en Bleichmar 1997). En otro párrafo dice: “en la medida en que el sujeto se representa como impotente se desactivan los movimientos que tienden hacia el objeto de deseo”. Parece que estas finas apreciaciones basadas en el trabajo clínico reciben apoyo de los datos que aporta la neurociencia, lo cual es gratificante para una campo como el psicoanálisis, que siempre parece tener que estar demostrando su validez frente a los modelos supuestamente “científica y empíricamente demostrados”.


En segundo lugar en lo que concierne a una visión multifactorial, en la que habría que hablar de distintos subtipos de depresión y en la que esta es un resultado al que se puede llegar por diversos caminos. Como muy bien explican los autores, se podría hablar de una matriz depresiva, en la que cada factor influye a su vez al resto, por lo que no hay un único factor.


En tercer lugar, por la reivindicación de una terapia que por un lado aporte apoyo y por otro explore los funcionamientos del aparato psíquico que sustentan la depresión.


Y por último, por la importancia dada no solo al discurso, si no a las distintas maneras de estar con el otro, maneras que no son conscientes no por estar reprimidas, sino porque nunca fueron formuladas.


Personalmente es un placer poder leer aportes tan interesantes desde otras áreas del conocimiento, que no busquen una excesiva simplificación de los fenómenos sólo porque eso los haría más fácilmente abordables de una manera “científica”.


Para terminar me gustaría citar textualmente una frase que aparece en el texto: “Uno no puede tener demasiada humildad cuando se enfrenta a las infinitas complejidades de la Naturaleza” (Pág.37).


Bibliografía


Bleichmar, H. Avances en psicoterapia psicoanalítica, Barcelona: Paidós, 1997.