El gas Xenón impide la reconsolidación de la memoria del miedo en un modelo de trastorno de estrés post-traumático (TEPT) en ratas. [Meloni y col]

Publicado en la revista nº049

Autor: Curiel, L. Javier

Reseña: Meloni* EG, Gillis TE, Manoukian J, Kaufman MJ (2014) Xenon Impairs Reconsolidation of Fear Memories in a Rat Model of Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD)[1]. PLoS ONE 9(8): e106189. doi:10.1371/journal.pone.0106189


[Aperturas Psicoanalíticas desea agradecer a Carmen Carrero los aportes de su traducción a la presente reseña]



Investigadores del Hospital McLean, en Belmont, Massachusetts, Estados Unidos, informan en un artículo publicado en Plos One que el gas Xenón, utilizado en los seres humanos para la anestesia y el diagnóstico por imagen, tiene el potencial de ser un tratamiento para el trastorno de estrés postraumático (TEPT) y otros problemas relacionados con la memoria. El Xe inhibe los glutamatérgicos N-metil-D-aspartato (NMDA) que participan en el aprendizaje y la memoria, y puede afectar a la plasticidad sináptica en la amígdala y el hipocampo. Estos receptores de glutamato también desempeñan un papel en la reconsolidación de la memoria del miedo: proceso mediante el cual las memorias re-activadas (recuperadas) entran temporalmente en un estado lábil (conocido como la ventana de período crítico de la reconsolidación), en la que la memoria puede ser modificada evitando que la huella de la memoria traumática se incorpore de nuevo al sistema neuronal, inhibiendo el recuerdo.


Justificación de la investigación


Las personas con TEPT experimentan pensamientos intrusivos persistentes, recuerdos de eventos traumáticos con  incapacidad para su extinción. Su tratamiento sigue siendo un desafío terapéutico clave Morrison y col. (2014). Los tratamientos conductuales tales como el entrenamiento en extinción, administrados solos o en combinación con fármacos para la mejoría cognitiva intentan la inhibición de los recuerdos traumáticos subyacentes al facilitar la adquisición de nuevos aprendizajes, pero a menudo logran un éxito limitado. En animales, se han encontrado varios agentes químicos que inhiben el miedo en la reconsolidación de los recuerdos, pero lamentablemente estos hallazgos no se trasladan a los seres humanos, limitando su aplicación clínica. Estos agentes químicos pueden ser tóxicos (como los inhibidores de la síntesis de proteínas), o inducir efectos secundarios no deseados, o también pueden actuar de forma lenta en cuyo caso la concentración máxima del fármaco actúa fuera de la ventana de período crítico de reconsolidación, o son de eliminación lenta, con lo que interfieren con los procesos de la memoria de inicio posteriores incluyendo la extinción, Schiller y Phelps (2011). Un estudio reciente realizado en humanos demostró que un tratamiento de terapia electroconvulsiva (ECT) administrado a sujetos deprimidos unipolares inmediatamente después de la reactivación de la memoria emocional, interrumpe la reconsolidación, lo que confirma que la reconsolidación se produce también en los seres humanos y que puede ser inhibida por un tratamiento breve Kroes y col. (2014). Si bien la ECT está indicada para uso terapéutico en personas con depresión mayor resistente al tratamiento, puede no ser un tratamiento viable para otras poblaciones clínicas. Por lo tanto, hay una necesidad significativa no cubierta de un tratamiento mínimamente invasivo, seguro y bien tolerado que se pueda utilizar clínicamente. El gas Xe ya se utiliza en los seres humanos a alta concentración (0,50%) como anestésico y en concentración sedante (28%) como un agente de diagnóstico por imagen; en ambas aplicaciones, el gas Xe tiene excelentes perfiles de seguridad y de efectos secundarios, siendo bien tolerado. Además, no parecen desarrollar una dependencia  significativa en caso de abuso, ni inducen psicosis, en base a la experiencia clínica Carlson y col. (2011). Por lo tanto, el gas Xe tiene una serie de propiedades favorables que podrían ser beneficiosas para el tratamiento de los trastornos de la memoria del miedo. Como la reconsolidación de la memoria del miedo se considera “un mecanismo actualizado de las memorias conservadas evolutivamente” Agren y col. (2012), se evaluó en ratas, si la administración de una concentración sedante inhalada del gas Xe (en una concentración máxima del 25%, durante 1 hora) inmediatamente después a la  reactivación condicionada de la memoria del miedo podría reducir la posterior expresión de la conducta del miedo. El gas Xe reduce las corrientes sinápticas mediadas por el NMDA y la plasticidad neuronal en la amígdala basolateral y la región CA1 del hipocampo Haseneder y col. (2008), Kratzer y col. (2012); estas áreas del cerebro están implicadas en el condicionamiento pavloviano del miedo, un modelo animal del trastorno de estrés postraumático utilizado para el estudio de los procesos de aprendizaje y de memoria, incluyendo la reconsolidación Johansen y col. (2011), VanElzakker y col. (2013).


Métodos y Materiales


Sujetos experimentales


94 Ratas macho Sprague-Dawley fueron seleccionadas y entrenadas en el condicionamiento específico del miedo y contextual, mediante procedimientos adaptados de los de Phillips y LeDoux (1997). Se controlaron e igualaron las variables ambientales y de aclimatación: temperatura, presión atmosférica, aislamiento sonoro, ciclos de luz/oscuridad, a través de un sistema de sensores y monitorización automáticos computarizados. La interacción con los animales fue la mínima imprescindible para el experimento.


Condicionamiento al miedo


Todas las ratas fueron entrenadas al miedo por condicionamiento clásico emparejando tono (EC) de 5 kHz, 75 dB y una descarga eléctrica (EI) de 6 mA en las patas a través del suelo de la jaula. Se excluyeron los animales con bajo nivel de reactividad a la descarga como indicador de la debilidad de la fuerza del condicionamiento. Se comprobó la memoria a largo plazo a las 24h del entrenamiento, a las 48h, 96h y a los 18 días. Los animales quedaron condicionados tanto al tono (condicionamiento específico al miedo) como al contexto (cámara de prueba) presente durante el entrenamiento. Como  respuesta al miedo (RC) se calculó el porcentaje de tiempo  inmóvil  que permanecía cada animal  al ser introducido en la cámara de prueba los 2 primeros minutos de re-exposición; el tono se presentaba cada 60 segundos, quedando grabado en video y registrado por un experimentador que desconocía las condiciones del tratamiento (método ciego).


Procedimiento experimental 


El Día 1, las ratas fueron expuestas al miedo condicionado descrito. A las 24 horas:


- Uno de los grupos fue expuesto inmediatamente después de la reactivación al gas Xe (25%)  o al aire de la habitación, se sellaron las tapas, durante 1h. Después de 1h, el gas Xe fue completamente absorbido por el sistema de exposición al Xe y las tapas de las cámaras se abrieron al aire normal de la habitación.


- En un segundo grupo se procedió igual excepto en que no hubo reactivación a las 24h sino que se sometieron directamente al Xe o al aire durante 1h para determinar posteriormente si la exposición al Xe debe emparejarse con la reactivación de la memoria.


- En un tercer grupo se procedió igual excepto en que la exposición al Xe o al aire se produjo 2hs después de la prueba de la reactivación de la memoria, para determinar si la exposición retardada o diferida al Xe reduce la conducta de inmovilidad (si atenúa el temor).


- Un cuarto grupo fue expuesto al Xe o al aire durante 1h dos veces consecutivas, inmediatamente después de la reactivación para determinar si las exposiciones múltiples al gas Xe mejora el bloqueo de la reconsolidación.


Resultados


Las ratas expuestas al gas Xe (25%, 1h) inmediatamente después de la reactivación del recuerdo temido mostraron una reducción significativa de la conducta de inmovilidad 48 y 96 hs después de la reactivación en comparación con los controles expuestos al aire. Hubo una reducción altamente significativa en la conducta de inmovilidad tanto en la exposición al contexto como al contexto + tono, en comparación con los controles expuestos al aire. Con el fin de examinar si los efectos amnésicos del gas xenón fueron de larga duración, se realizó de nuevo la prueba a un subconjunto de animales de cada grupo de tratamiento 18 días después de la prueba de reactivación. Los resultados obtenidos en el día de la prueba, para la conducta de inmovilidad, tanto para la exposición al contexto solo, como la exposición al contexto + tono se redujo significativamente en las ratas expuestas al gas Xe en comparación con los grupos de control, lo que indica una falta de recuperación espontánea de la memoria del miedo a lo largo del tiempo. Las exposiciones múltiples al gas Xe después de las reactivaciones del recuerdo del miedo, no incrementan aún más los efectos amnésicos del gas Xe sobre la conducta condicionada de inmovilidad ni en la exposición al contexto ni en el contexto +tono.


Discusión


El gas Xe inhibe de forma directa y/o indirecta la función de los receptores NMDA y AMPA (receptores del glutamato) y esto podría ser la base de su capacidad para afectar la reconsolidación de la memoria del miedo. Pero en este momento, no se puede determinar cuál de las acciones del gas Xe median la inhibición de la reconsolidación de la memoria del miedo. Sin embargo, hay planes para realizar estudios futuros usando agonistas y antagonistas selectivos de estos y otros receptores y proteínas, para indagar en la farmacología y el mecanismo de acción de los efectos del Xenón en la reconsolidación.


En la muestra agrupada de todas las ratas expuestas al Xenón se encontró una diferencia inter-sujetos en los efectos sobre la conducta de inmovilidad al contexto y al contexto + tono, de forma que la conducta de inmovilidad en presencia del tono era menos sensible al gas Xe. Lo que sugiere que los efectos amnésicos del gas Xe pueden ser más fuertes en la exposición al contexto que en la conducta de inmovilidad inducida. Esto puede reflejar un efecto más fuerte del gas Xe en el hipocampo que en la amígdala, los cuales juegan diferentes funciones en la exposición al contexto y en la exposición condicionada al miedo Maren y col. (2013), Philips, LeDoux (1997). Este efecto diferencial,  puede estar relacionado con la inhibición aparentemente mayor del gas Xe en el hipocampo frente a las corrientes postsinápticas excitatorias de la amígdala Haseneder y col. (2008), Kratzer y col. (2012). La rápida acción cinética on-off del Xenón  puede facilitar su uso como herramienta precisa temporal que ayuda a determinar estados de transición y procesos de la  dinámica de la memoria, permitiendo el diseño de tratamientos optimizados.


Este efecto ansiolítico en ratas se puede trasladar a la aplicación en las investigaciones clínicas actuales destinadas a la modulación de los procesos de memoria, como una aplicación terapéutica para los trastornos de ansiedad, trastornos del miedo Parsons y col. (2013), Kleine y col. (2013), y de los trastornos adictivos Nader y col. (2013), Tronson, Taylor (2013). 


Meloni (2015) cree que las propiedades inherentes a un gas como el xenón lo hacen especialmente atractivo para dirigir procesos dinámicos como la reconsolidación de recuerdos. "A diferencia de otros fármacos o medicamentos que también pueden bloquear los receptores NMDA que participan en la memoria, el xenón entra y sale del cerebro muy rápidamente, lo que sugiere que se podría dar en el momento exacto en el que se reactiva el recuerdo y por un tiempo limitado, lo que pueden ser características clave para cualquier terapia potencial de uso en humanos", afirma[2].


Según los autores, quedan varias preguntas por abordar con más pruebas. "Desde aquí queremos explorar si las dosis más bajas de xenón o tiempos de exposición más cortos también bloquean la reconsolidación de la memoria y la expresión de miedo. También nos gustaría saber si el xenón es igual de eficaz en la reducción de los recuerdos traumáticos de sucesos pasados, los llamados recuerdos remotos, en comparación con los recién formados que analizamos en nuestro estudio", concluye Meloni. (El subrayado es nuestro).


 


 Bibliografía


Referencias del artículo original


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